Напишите нам
Мы любим общаться!Критикуйте, советуйте, улучшайте!
Мы любим общаться! Критикуйте, советуйте, улучшайте!

КСЕЛОДА
ТАБЛЕТКИ ПОКРЫТЫЕ ОБОЛОЧКОЙ

Лекарственная форма

Дозировка Фасовка Упаковка
0,15N60
0,5N120

Фармакологическая группа

Противоопухолевое средство, антиметаболит

Показания

Рак молочной железы

- Комбинированная терапия с доцетакселом местнораспространенного или метастатиче­ского рака молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей пре­парат антрациклинового ряда;

- монотерапия местнораспространенного или метастатического рака молочной железы резистентного к химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда или при наличии противопоказаний к ним.

Колоректальный рак

- Адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения;

- терапия метастатического колоректального рака.

Рак желудка

- Терапия первой линии распространенного рака желудка.

Противопоказания

Гиперчувствительность к капецитабину или любым другим компонентам препарата.

Гиперчувствительность к фторурацилу или при зарегистрированных случаях развития неожиданных или тяжелых побочных реакций на лечение производными фторпиримидина в анамнезе.

Установленный дефицит ДПД (дигидропиримидиндегидрогеназы), как и для других фторпиримидинов.

Одновременный прием соривудина или его структурных аналогов типа бривудина. Тяжелая печеночная недостаточность, лейкопения.

Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин).

Исходное содержание нейтрофилов <1.5 х 109/л и/или тромбоцитов <100 х 109/л.

При наличии противопоказаний к одному из препаратов комбинированной терапии его не следует использовать.

Беременность и период кормления грудью.

Детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью

При ишемической болезни сердца (ИБС), анемии и стенокардии в анамнезе, почечной недостаточности средней степени тяжести или печеночной недостаточности, гипо- или гиперкальциемии, заболеваниях центральной и периферической нервной системы, сахарном диабете и нарушениях водно-электролитного баланса, возрасте старше 60 лет, одновременном применении с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда, наследственном дефиците лактазы, непереносимости лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Особые указания

Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи). Приведенные ниже нежела­тельные реакции перечислены в порядке клинической значимости.

Наиболее часто встречающимися и/или клинически значимыми нежелательными реакци­ями в ходе терапии препаратом Кселода® были нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта (особенно диарея, тошнота, рвота, боли в животе, стоматит), ладонно-­подошвенный синдром, утомляемость, сонливость, анорексия, проявления кардиотоксич­ности, нарастание почечной недостаточности у пациентов с нарушениями функции почек в анамнезе, тромбоз/эмболия.

Монотерапия препаратом Кселода®

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - герпес вирусная инфекция, назофарингит, инфекция нижних дыхательных путей; нечасто - сепсис, инфекция мочевыводя­щих путей, целлюлит, тонзиллит, фарингит, кандидоз слизистой оболочки полости рта, грипп, гастроэнтерит, грибковые инфекции, инфекции, абсцесс зуба.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто - липо­ма.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - нейтропения; нечасто - фебрильная нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитиче­ская анемия, увеличение международного нормализованного соотношения, удлинение протромбинового времени.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - повышение чувствительности. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - анорексия; часто - де­гидратация, снижение массы тела; нечасто - сахарный диабет, гипокалиемия, расстрой­ство пищеварения, гипертриглицеридемия.

Нарушения со стороны психики: нечасто - панические атаки, подавленное настроение, снижение либидо.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение (кроме вертиго), вялость, парестезии, дисгевзия (извращение вкуса); нечасто - афазия, расстрой­ство памяти, обморок, нарушение равновесия, потеря чувствительности, периферическая нейропатия.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - повышенное слезоотделение, конъюнкти­вит; нечасто - снижение остроты зрения, диплопия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, боль в ушах.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - стенокардия, в том числе нестабильная, арит­мия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны сосудов: часто - тромбофлебит; нечасто - тромбоз глубоких вен, повышение артериального давления, петехии, понижение артериального давления, "при­ливы", похолодание дистальных отделов конечностей.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - носовое кровотечение, ринорея; нечасто - пневмоторакс, кровохарканье, бронхи­альная астма, одышка при физической нагрузке.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, рвота, тош­нота, стоматит (в том числе язвенный), боли в животе; часто - запор, боли в эпигастрии, диспепсия; нечасто - кишечная непроходимость, асцит, энтерит, дисфагия, боль внизу живота, дискомфорт в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, кровь в стуле.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - изменение функцио­нальных тестов печени; нечасто - желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - ладонно-подошвенный синдром (парестезии, отек, гиперемия, шелушение кожи, образование волдырей), дерма­тит; часто - гиперпигментация кожи, макулярная сыпь, сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи; нечасто - волдыри, язвы кожи, крапивница, ладонная эритема, отек лица, пурпура.

У менее чем 2% пациентов в 7 завершенных клинических исследованиях (N=949) сообща­лось о трещинах кожи, по крайней мере, предположительно связанных с терапией препа­ратом Кселода®.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: часто - боли в ко­нечностях, боли в спине; нечасто - опухание суставов, боли в костях, боли в области лица, скованность, мышечная слабость.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - гидронефроз, недержа­ние мочи, гематурия, никтурия, повышение креатинина в плазме крови.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - вагинальные кро­вотечения.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - утомляемость, сонли­вость; часто - периферические отеки, недомогания, боль в груди, лихорадка, слабость, астения; нечасто - отеки, озноб, гриппоподобный синдром, дрожь, повышение температу­ры тела.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто - гипербилирубинемия.

Следующие нежелательные реакции являются проявлениями токсичности, известными для терапии фторпиримидинами; сообщалось, по крайней мере, о косвенной связи между развитием таких реакций и применением препарата Кселода® у менее чем 5% пациентов, участвовавших в 7 завершенных клинических исследованиях (N=949):

нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость во рту, метеоризм, неже­лательные реакции, связанные с воспалением/изъязвлением слизистых оболочек, такие как эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечное кровотечение;

нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: отеки нижних конечностей, кар­диалгия, включая стенокардию, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, наджелудочковые аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы;

нарушения со стороны нервной системы: нарушение вкуса, бессонница, спутанность со­знания, энцефалопатия, симптомы мозжечковых нарушений (атаксия, дизартрия, наруше­ние равновесия и координации);

нарушения со стороны психики: депрессия;

инфекционные и паразитарные заболевания: инфекционные осложнения, связанные с миелосупрессией, ослаблением иммунитета и/или мукозитом, такие как местные и фаталь­ные системные инфекции (бактериальной, вирусной или грибковой этиологии) и сепсис; нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия, миелосупрессия/панцитопения;

нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, очаговое шелушение кожи, ги­перпигментация кожи, изменения ногтей, реакции фотосенсибилизации, лучевой дерма­тит;

нарушения со стороны органа зрения: раздражение глаз;

нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель;

нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: артралгия, миалгия, боль в спине;

общие расстройства и нарушения в месте введения: боль в груди (некардиальной этиоло­гии), боль в конечностях.

Применение препарата Кселода® в комбинированной терапии

Профиль безопасности не отличался при назначении по различным показаниям и при раз­личных комбинациях, однако нежелательные реакции, перечисленные при монотерапии, могут наблюдаться с большей частотой при применении препарата Кселода1' в комбини­рованной терапии.

Ниже представлены нежелательные реакции, которые наблюдались дополнительно к та­ковым при монотерапии:

инфекционные и паразитарные заболевания: часто - кандидоз слизистой оболочки рото­вой полости, опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекция, герпес полости рта; нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, фебрильная нейтропения; часто - миелосупрессия; нарушения со стороны иммунной системы, часто - повышенная чувствительность;

нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение массы тела, снижение аппетита; часто - гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия;

нарушения со стороны психики: часто - расстройства сна, тревога; нарушения со стороны нервной системы: очень часто - парестезия, дисгевзия, головная боль, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия; ча­сто - нейротоксичность, тремор, невралгия, гипестезия;

нарушения со стороны органа зрения: очень часто - слезотечение; часто - нарушения зре­ния, сухость, боль в глазах, нечеткость зрительного восприятия;

нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - звон в ушах, туго­ухость;

нарушения со стороны сердца: часто - фибрилляция предсердий;

нарушения со стороны сосудов: очень часто - тромбоз/эмболия, повышение артериально­го давления (АД), отек нижних конечностей; часто - гиперемия, снижение артериального давления, гипертонический криз, "приливы", флебит;

нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - дизестезия глотки, боль в горле; часто - носовое кровотечение, дисфония, ринорея, икота, боль в глотке и гортани;

нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - запор, диспепсия; часто - кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы в полости рта, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в полости рта, дисфагия, кровотечение из прямой кишки, боль внизу живота, дизестезия, парестезия и гипестезия в области рта, дискомфорт в животе;

нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - нарушение функции пе­чени;

нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, изменение ногтей; часто - гипергидроз, эритематозная сыпь, крапивница, ночная потливость; нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - миалгия, артралгия, боль в конечностях; часто - боль в челюсти, мышечные спазмы, тризм, мышечная слабость;

нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина, дизурия;

общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - слабость, вялость, по­вышенная чувствительность к высоким и низким температурам; часто - лихорадка, боль, воспаление слизистой оболочки, озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром, контузия.

В клинических исследованиях и в постмаркетинговом периоде регистрировались случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита. Причинно-следственная связь с приемом препарата Кселода® не установлена.

При терапии препаратом Кселода® в комбинации с другими химиотерапевтическими пре­паратами часто (но менее чем у 5% пациентов) сообщалось о случаях реакций гиперчув­ствительности (2%) и ишемии/инфаркта миокарда (3%).

Ниже представлена информация по отдельным нежелательным реакциям.

Диарея

Диарея наблюдалась у 50% пациентов в ходе терапии капецитабином. В результате мета­анализа 14 клинических исследований, включавших более 4700 пациентов, получавших терапию капецитабином, были выявлены ковариаты, которые статистически ассоциирова­лись с увеличением риска развития диареи: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), удлинение исследуемого периода терапии (в неделях), увеличение возраста (на каждые 10 лет) и женский пол. Ковариаты, статистически ассоциировавшиеся с уменьше­нием риска развития диареи: увеличение кумулятивной дозы капецитабина (0.1 *кг), уве­личение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель терапии (см. раздел "Осо­бые указания").

Кардиотоксичность

В результате анализа профиля безопасности семи клинических исследований при участии 949 пациентов, получавших капецитабин в качестве монотерапии, были выявлены следу­ющие нежелательные реакции (частота менее 0.1%): кардиомиопатия, сердечная недоста­точность, внезапная остановка сердца и желудочковая экстрасистолия (см. раздел "Осо­бые указания").

Энцефалопатия

Энцефалопатия также ассоциировалась с приемом капецитабина в качестве монотерапии (частота менее 0.1%).

Нежелательные реакции в особых клинических группах

Пациенты пожилого возраста

В ходе анализа профиля безопасности у пациентов в возрасте >60 лет, получавших капе­цитабин в комбинации с доцетакселом, а также в качестве монотерапии, было выявлено увеличение числа серьезных нежелательных реакций и нежелательных реакций 3 и 4 сте­пени токсичности, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет. Пациенты в возрасте >60 лет, получавшие капецитабин в комбинации с доцетакселом, также раньше выбывали из исследования вследствие развития нежелательных реакций, по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет. В результате мета-анализа 14 клинических исследований при участии более 4700 пациентов, получавших капецитабин, было выявле­но, что с увеличением возраста пациента (на каждые 10 лет) повышался риск развития ла­донно-подошвенного синдрома и диареи, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался (см. раздел "Способ применения и дозы").

Пол

В результате мета-анализа 14 клинических исследований при участии более 4700 пациен­тов, получавших капецитабин, было выявлено, что у пациентов женского пола риск разви­тия ладонно-подошвенного синдрома и диареи был выше, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался.

Пациенты с почечной недостаточностью (см. также разделы "Способ применения и до­зы", "Особые указания")

В ходе анализа профиля безопасности у пациентов с почечной недостаточностью, полу­чавших капецитабин в качестве монотерапии (колоректальный рак), было выявлено уве­личение частоты развития нежелательных реакций 3 и 4 степени токсичности по сравне­нию с пациентами с нормальной функцией почек (36% (n=268) пациентов с нормальной функцией почек по сравнению с 41% (n =257) пациентов с почечной недостаточностью легкой степени и 54% (п=59) пациентов с почечной недостаточностью средней степени) (см. раздел "Фармакологические свойства"). Среди пациентов с почечной недостаточно­стью средней степени наиболее часто отмечался факт уменьшения дозы капецитабина (44%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (33%) и пациентами с почечной недостаточностью легкой степени (32%). Отмечалось также увеличение количе­ства пациентов, выбывших из исследования на ранних стадиях (21% пациентов, выбыв­ших из исследования в течение первых двух циклов) по сравнению с пациентами с нор­мальной функцией почек (5%) и пациентами с почечной недостаточностью легкой степе­ни (8%).

Изменения со стороны лабораторных показателей

Снижение числа нейтрофилов, снижение числа гранулоцитов, снижение числа лимфоци­тов, снижение числа тромбоцитов, снижение гемоглобина, гипербилирубинемия, повыше­ние активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), ще­лочной фосфатазы, гиперкреатининемия, гипергликемия, гипо-/гиперкальциемия, гипонатриемия, гипокалиемия.

Пострегистрационное наблюдение

Во время постмаркетингового применения препарата Кселода® обнаружены следующие нежелательные реакции:

Система Орган Класс

Нежелательная реакция

Частота

Со стороны почек и моче­выводящих путей

Острая почечная недостаточность как следствие дегидратации, в том числе с легальным исходом

Редко

Со стороны нервной си­стемы

Токсическая лейкоэнцефалопатия

Частота неизвестна

Со стороны печени и жел­чевыводящих путей

Печеночная недостаточность; холестатический гепатит

Очень редко

Со стороны кожи и под­кожных тканей

Кожная форма красной волчанки; та­кие тяжелые кожные реакции как синдром Стивенса-Джонсона и ток­сический эпидермальный некролиз

Очень редко

Со стороны органа зрения

Стеноз слезного канальца неуточненный; поражение роговицы, вклю­чая кератит

Очень редко

Точечный кератит

Редко

Со стороны сердца и со­судов

Фибрилляция желудочков; удлине­ние интервала QT; аритмия желудоч­ковая тахисистолическая типа "пи­рэт"; брадикардия; вазоспазм

Редко

Способ применения

Внутрь, запивая водой, не позднее чем через 30 мин после еды.

Стандартный режим дозирования

Монотерапия

Колоректальный рак, рак толстой кишки и рак молочной железы

По 1250 мг/м2 2 раза в сутки - утром и вечером (общая суточная доза 2500 мг/м2) в тече­ние 14 дней с последующим 7-дневным перерывом.

Комбинированная терапия

Рак молочной железы

По 1250 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом, в комбинации с доцетакселом в дозе 75 мг/м2 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа.

Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по его применению.

Колоректальный рак и рак желудка

В составе комбинированной терапии (за исключением терапии в комбинации с иринотеканом) доза препарата Кселода® составляет 800-1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом или до 625 мг/м2 2 раза в сутки при непре­рывном режиме.

В составе комбинированной терапии с иринотеканом (режим XELIRI) рекомендованная доза препарата Кселода® составляет 800 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последу­ющим 7-дневным перерывом. Добавление бевацизумаба к комбинированной терапии не влияет на начальную дозу препарата Кселода®.

Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назна­чаются перед введением цисплатина и оксалиплатина согласно инструкциям по примене­нию цисплатина и оксалиплатина при применении их в комбинации с препаратом Кселода®.

В адъювантной терапии рака толстой кишки III стадии рекомендованная продолжитель­ность терапии препаратом Кселода® составляет 6 месяцев, т.е. 8 курсов.

В комбинации с цисплатином

По 1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с цисплатином (80 мг/м2 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 2 ч, первая инфузия назначается в первый день цикла). Первая доза препарата Кселода® назначается вечером в первый день цикла терапии, последняя - утром на 15 день.

В комбинации с оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом

По 1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом. Первая доза пре­парата Кселода® назначается вечером в первый день цикла терапии, последняя - утром на 15 день. Бевацизумаб вводится в дозе 7.5 мг/кг 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30- 90 мин, первая инфузия начинается в первый день цикла. После бевацизумаба вводится оксалиплатин в дозе 130 мг/м2, в/в инфузия в течение 2 ч.

В комбинации с эпирубицином и препаратом на основе платины

По 625 мг/м2 2 раза в сутки в непрерывном режиме в комбинации с эпирубицином (50 мг/м2 1 раз в 3 недели, в/в болюсно, начиная с первого дня цикла) и препаратом на основе платины. Препарат на основе платины (цисплатин в дозе 60 мг/м2 или оксалиплатин в дозе 130 мг/м2) должен быть введен в первый день цикла в виде в/в инфузии в течение 2 ч, да­лее 1 раз в 3 недели.

В комбинации с иринотеканом ши с иринотеканом и бевацизумабом

Рекомендованная доза препарата Кселода® составляет 800 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с иринотеканом или с ири­нотеканом и бевацизумабом.

Иринотекан вводится в дозе 200 мг/м2 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30 мин, пер­вая инфузия в первый день цикла.

Бевацизумаб вводится в дозе 7.5 мг/кг 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30-90 мин, первая инфузия начинается в первый день цикла.

Представленные ниже таблицы показывают примеры расчета стандартной и сниженной дозы препарата Кселода® для начальной дозы 1250 мг/м2 или 1000 мг/м2.

Таблица 1. Стандартная и сниженная дозы препарата Кселода® для начальной дозы 1250 мг/м2, рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела.

Доза - по 1250 мг/м2 2 раза в сутки

Полная доза 1250 мг/м2

Число таблеток 150 мг и/или 500 мг на прием (на каждый прием 2 раза в сутки - утром и вечером)

Сниженная доза (75% от начальной дозы)

950 мг/м2

Сниженная доза (50% от

начальной дозы) 625 мг/м2

Площадь поверхности тела (м2)

Доза на прием (мг)

150 мг

500 мг

Доза на прием (мг)

Доза на прием (мг)

<1.26

1500

-

3

1150

800

1.27-1.38

1650

1

3

1300

800

1.39-1.52

1800

2

3

1450

950

1.53-1.66

2000

-

4

1500

1000

1.67-1.78

2150

1

4

1650

1000

1.79-1.92

2300

2

4

1800

1150

1.93-2.06

2500

-

5

1950

1300

2.07-2.18

2650

1

5

2000

1300

>2.19

2800

2

5

2150

1450

Таблица 2. Стандартная и сниженная дозы препарата Кселода® для начальной дозы 1000 мг/м2, рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела.

Доза - по 1000 мг/м2 2 раза в сутки

Полная доза 1000 мг/м2

Число таблеток 150 мг и/или 500 мг на прием (на каждый прием 2 раза в сутки - утром и вечером)

Сниженная доза (75% от начальной дозы)

750 мг/м2

Сниженная доза (50% от

начальной дозы) 500 мг/м2

Площадь поверхности тела (м2)

Доза на прием (мг)

150 мг

500 мг

Доза на прием (мг)

Доза на прием (мг)

<1.26

1150

1

2

800

600

1.27-1.38

1300

2

2

1000

600

1.39-1.52

1450

3

2

1100

750

1.53-1.66

1600

4

2

1200

800

1.67-1.78

1750

5

2

1300

800

1.79-1.92

1800

2

3

1400

900

1.93-2.06

2000

-

4

1500

1000

2.07-2.18

2150

1

4

1600

1050

>2.19

2300

2

4

1750

1100

Коррекция дозы в ходе лечения

Общие рекомендации

Токсические явления препарата Кселода® можно устранить симптоматической терапией и/или коррекцией дозы препарата (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если дозу пришлось снизить, нельзя увеличивать ее впоследствии.

Если по оценке лечащего врача токсический эффект препарата Кселода® не носит серьез­ного или угрожающего жизни больного характера, лечение может быть продолжено в начальной дозе без ее уменьшения или прерывания терапии.

При токсичности 1-ой степени дозу не меняют. При токсичности 2-ой или 3-ей степени терапию препаратом Кселода® следует прервать.

При исчезновении признаков токсичности или уменьшении последней до 1-ой степени, проведение терапии препаратом Кселода® может быть возобновлено в полной дозе или скорректировано согласно рекомендациям, указанным в таблице 3.

При развитии признаков токсичности 4-ой степени лечение следует прекратить или вре­менно прервать до купирования или уменьшения симптомов до 1-ой степени, после чего применение препарата можно возобновить в дозе, составляющей 50% от начальной. Па­циент должен немедленно сообщить врачу о развившихся у него нежелательных явлениях. Следует немедленно прекратить прием препарата Кселода® при возникновении токсичности тяжелой или средней степени тяжести. Если из-за токсических явлений было пропу­щено несколько приемов препарата Кселода®, то эти дозы не восполняются.

Гематологическая токсичность

Не следует назначать терапию капецитабином пациентам, у которых начальный уровень нейтрофилов <1.5 х 109 и/или начальный уровень тромбоцитов <100 х 109/л.

Следует прервать лечение капецитабином, если в ходе внеплановой оценки лабораторных показателей число нейтрофилов уменьшилось ниже 1.0 х 109/л, а число тромбоцитов уменьшилось ниже 75 х 109/л (гематологическая токсичность 3-ей или 4-ой степени).

В приведенной ниже таблице указаны рекомендации по изменению дозы препарата Кселода® в случае развития токсических явлении, связанных с его применением.

Таблица 3. Схема коррекции дозы препарата Кселода®

Степень

токсичности

NCIC*

Изменение дозы в ходе цикла терапии

Коррекция дозы в ходе следующего цикла терапии

(% от начальной дозы)

Степень 1

Продолжать в той же дозе

Продолжать в той же дозе

Степень 2

1 -ое появление

Прервать терапию до разрешения до степени 0 - 1

100%

2-ое появление

75%

3-е появление

50%

4-ое появление

Полностью прекратить терапию

Не применимо

Степень 3

1-ое появление

Прервать терапию до разрешения до степени 0 - 1

75%

2-ое появление

50%

3-е появление

Полностью прекратить терапию

Не применимо

Степень 4

l-oe появление

Полностью прекратить терапию ИЛИ, если врач считает, что в интересах пациента продолжать лечение, прервать терапию до разрешения до степени 0 - 1

50%

2-ое появление

Полностью прекратить терапию

Не применимо

*В соответствии с общими критериями токсичности Группы по проведению клинических исследований Национального онкологического института Канады (NCIC CTG, версия 1) или общими терминологическими критериями нежелательных явлений Программы по оценке противоопухолевой терапии Национального онкологического института США (СТСАЕ, версия 3). Критерии токсичности ладонно-подошвенного синдрома и гипербилирубинемии подробно описаны в разделе "Особые указания".

Общие рекомендации при комбинированной терапии

В случае возникновения явлений токсичности при проведении комбинированной терапии следует придерживаться рекомендаций по коррекции дозы препарата Кселода®, указан­ных выше в таблице 3, и соответствующих рекомендаций в инструкциях по применению других препаратов.

В начале цикла терапии, если ожидается отсрочка с приемом препарата Кселода® или другого(-их) препарата(-ов), следует отложить прием всех препаратов до тех пор, пока не бу­дут достигнуты условия для возобновления терапии всеми препаратами.

Если во время проведения цикла комбинированной терапии явления токсичности, по мнению врача, не связаны с применением препарата Кселода®, то терапию препаратом Кселода® следует продолжить, а дозу другого препарата корректировать в соответствии с рекомендациями инструкции по его применению.

Если другой(-ие) препарат(-ы) приходится отменить, лечение препаратом Кселода® можно продолжить при удовлетворении требованиям по возобновлению терапии препаратом Кселода®.

Данные рекомендации применимы в отношении всех показаний и всех особых групп пациентов.

Коррекция дозы в особых случаях

Нарушение функции печени у больных с метастазами в печень

Не требуется изменение начальной дозы у больных с метастазами в печень и нарушением функции печени легкой или средней степени. Однако этих больных следует тщательно наблюдать. Применение препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось.

Нарушение функции почек

Рекомендуется уменьшение начальной дозы до 75% от 1250 мг/м2 у больных с исходной почечной недостаточностью средней степени (КК 30-50 мл/мин, по формуле Cockroft- Gault), не требуется коррекции дозы при начальной дозе 1000 мг/м2.

У больных с легкой степенью почечной недостаточности (КК 51-80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется.

В случае возникновения у пациента нежелательного явления 2-ой, 3-ей или 4-ой степени тяжести, необходим его тщательный мониторинг и немедленный перерыв проводимой те­рапии с целью последующей коррекции дозы препарата в соответствии с рекомендация­ми, указанными в таблице 3. Если рассчитанный клиренс креатинина снизился во время проведения терапии до уровня менее 30 мл/мин, терапию препаратом Кселода® следует прекратить. Рекомендации по коррекции дозы препарата при почечной недостаточности средней степени тяжести относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии. Расчет дозы указан в таблицах 1 и 2.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Кселода® у детей не установлены.

Пациенты пожилого и старческого возраста

Коррекция начальной дозы при монотерапии препаратом Кселода® не требуется. Однако тяжелые нежелательные явления 3-ей и 4-ой степени, связанные с проводимой терапией, развивались у пациентов старше 80 лет чаще, чем у более молодых.

При использовании препарата Кселода® в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у пожилых пациентов (в возрасте >65 лет) нежелательные реакции 3-ей и 4-ой степени тяжести, а также нежелательные реакции, потребовавшие отмены терапии, от­мечались чаще, чем у более молодых. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных пожилого возраста.

При лечении в комбинации с доцетакселом у пациентов в возрасте 60 лет и старше отмечалось увеличение частоты нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени и серьезных нежелательных явлений, связанных с терапией. Для больных в возрасте 60 лет и старше, которые будут получать комбинацию препарата Кселода® с доцетакселом, рекомендуется снизить начальную дозу препарата Кселода® до 75% (950 мг/м2 2 раза в сутки). Расчет дозы приведен в таблице 1. В случае отсутствия проявлений токсичности доза может быть увеличена до 1250 мг/м2 2 раза в день.

При лечении в комбинации с иринотеканом у пациентов в возрасте 65 лет и старше рекомендуется снизить начальную дозу препарата Кселода® до 800 мг/м2 2 раза в сутки.

Описание

Таблетки 150 мг: двояковыпуклые, продолговатой формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-персикового (светло-молочно-розового) цвета, с гравировкой "XELODA" на одной стороне таблетки и "150" на другой стороне таблетки.

Таблетки 500 мг: двояковыпуклые, продолговатой формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой персикового (молочно-розового) цвета, с гравировкой "XELODA" на одной стороне таблетки и "500" на другой стороне таблетки.

Состав

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

150 мг:

действующее вещество: капецитабин - 150 мг;

вспомогательные вещества: лактоза - 15.6 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 7.2 мг, кроскармеллоза натрия - 6.0 мг, гипромеллоза (3 мПа.с) - 4.5 мг, магния стеарат - 2.7 мг;

оболочка: Опадрай розовый 03А14309 (гипромеллоза (6 мПа.с), тальк, титана диоксид (Е171), краситель железа оксид желтый (Е172), краситель железа оксид красный (Е172)) - 8.5 мг.

500 мг:

действующее вещество: капецитабин - 500 мг;

вспомогательные вещества: лактоза - 52.0 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 24.0 мг, кроскармеллоза натрия - 20.0 мг, гипромеллоза (3 мПа.с) - 15.0 мг, магния стеарат - 9.0 мг;

оболочка: Опадрай розовый 03А14380 (гипромеллоза (6 мПа.с), тальк, титана диоксид (Е171), краситель железа оксид желтый (Е172), краситель железа оксид красный (Е172)) 18.0 мг.

Механизм действия

Фармакодинамика

Капецитабин - производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, акти­вирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое дей­ствие.

In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, in vivo превращается во фторурацил (ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму.

Образование ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухоле­вого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы, что сводит к минимуму системное воздействие ФУ на здоровые ткани организма.

Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в ФУ создает более вы­сокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения капецитабина больным колоректальным раком (N=8) концентрация ФУ в ткани опухоли в 3.2 раза больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях (диапазон от 0.9 до 8.0).

Соотношение концентраций ФУ в ткани опухоли и плазме - 21.4 (диапазон от 3.9 до 59.9), соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме - 8.9 (диапазон от 3.0 до 25.8). Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли так же в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.

В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, колоректальным ра­ком, шейки матки и яичников содержится более высокий уровень тимидинфосфорилазы, способной превращать 5’-ДФУР (5’-дезокси-5-фторуридин) в ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.

Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют ФУ в 5-фтор-2- дезоксиуридинмонофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридинтрифосфат (ФУТФ). Эти метаболи­ты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание по­давляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидинтрифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деле­ния.

Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридинтрифосфата (УТФ). Эта метаболическая "ошибка" нарушает процессинг РНК и синтез белка.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происхо­дит его трансформация в метаболиты 5’-дезокси-5-фторцитидин (5’-ДФЦТ) и 5’-ДФУР. Пища уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину площади под кривой "концентрация-время" (AUC) 5’-ДФУР и следующего метаболита ФУ влияет не­значительно. При назначении капецитабина после приема пищи в дозе 1250 мг/м2 на 14-ый день максимальные концентрации в плазме (Сmaх) капецитабина, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР, ФУ и ФБАЛ составили соответственно: 4.47, 3.05, 12.1, 0.95 и 5.46 мкг/мл. Время дости­жения максимальной концентрации (Тmах) равнялось 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 и 3.34 ч. AUC0-∞ составила 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 и 36.3 мкг х ч/мл, соответственно.

Распределение (связывание с белками)

Исследование in vitro в плазме крови человека показало, что для капецитабина, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР и ФУ связь с белками (главным образом, с альбумином) составляет 54%, 10%, 62% и 10%, соответственно.

Метаболизм

Первично метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5’-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5’-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся в основном в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы.

AUC для ФУ в плазме в 6-22 раза меньше, чем после внутривенного болюсного введения ФУ в дозе 600 мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после преобразования в ФУ и метаболиты ФУ.

Далее ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов: дигидро-5 - фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Выведение

Период полувыведения из организма Дщ) капецитабина, 5’-ДФЦР, 5’-ДФУР, ФУ и ФБАЛ составляет 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 и 3.23 часа, соответственно. Фармакокинетику капецитабина изучали в дозах от 502 до 3514 мг/м в сутки. Фармакокинетические параметры ка­пецитабина, 5’-ДФЦТ и 5’-ДФУР на 1-й и 14-й день были одинаковы. AUC ФУ увеличи­валась к 14-ому дню на 30-35% и больше не возрастала (22-й день). В диапазоне терапев­тических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за ис­ключением ФУ, носили дозозависимый характер.

После приема капецитабина внутрь его метаболиты выводятся главным образом с мочой. Большая часть (95.5%) принятой дозы капецитабина выводится с мочой. Выведение с ка­лом минимально (2.6%). Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который при­ходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизменен­ном виде.

Комбинированная терапия

Какого-либо воздействия капецитабина на фармакокинетику доцетаксела или паклитаксела (Сmах и AUC), а также воздействия доцетаксела или паклитаксела на фармакокинетику 5’-ДФУР (основного метаболита капецитабина) не обнаружено.

Фармакокинетика в особых клинических группах

Пол, наличие или отсутствие метастазов в печени до начала лечения, индекс общего со­стояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, актив­ность ACT и АЛТ не оказывали статистически значимого эффекта на фармакокинетиче­ские свойства 5’-ДФУР, ФУ и ФБАЛ.

Больные с печеночной недостаточностью, обусловленной метастатическим поражени­ем печени

У больных с легкой и средней степенью нарушений функции печени, обусловленных ме­тастазами, клинически значимого изменения биоактивации и фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Больные с нарушением функции почек

Результаты фармакокинетического исследования показывают, что при различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного пре­парата и ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5’- ДФУР -непосредственный предшественник ФУ (увеличение AUC на 35% при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ - мета­болит, не обладающий антипролиферативной активностью; 5’-ДФУР - непосредственный предшественник ФУ.

Больные пожилого возраста

Возраст не влияет на фармакокинетику 5’-ДФУР и ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась с воз­растом (увеличение возраста больных на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Раса

Фармакокинетика капецитабина у пациентов негроидной расы не отличается от таковой у пациентов европеоидной расы.

Влияние на способность управлять транспортным средством и механизмами

Препарат Кселода® обладает небольшим или умеренным влиянием на способность управ­лять транспортными средствами, механизмами. Пациентам, у которых возникли такие нежелательные явления как головокружение, слабость или тошнота, следует воздержаться от управления транспортными средствами, механизмами.

Взаимодействие

Антикоагулянты кумаринового ряда

У больных, принимавших капецитабин одновременно с антикоагулянтами кумаринового ряда (варфарин и фенпрокумон), сообщалось о нарушениях показателей свертывания и/или кровотечениях через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в нескольких случаях - в течение одного месяца после ее завершения.

В исследовании лекарственного взаимодействия после однократного введения варфарина в дозе 20 мг капецитабин увеличил AUC S-варфарина на 57%, а величину международно­го нормализованного отношения (МНО) - на 91%.

У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и антикоагулянты кумаринового ряда, необходимо тщательно следить за показателями свертывания (протромбиновое вре­мя или МНО), дозу антикоагулянта следует подбирать в соответствии с этими показате­лями.

Субстраты цитохрома Р4502С9

Специальных исследований лекарственного взаимодействия капецитабина с другими пре­паратами, метаболизирующимися изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, не прово­дилось. Следует соблюдать осторожность при назначении капецитабина вместе с этими препаратами.

Фенитоин

При одновременном приеме капецитабина и фенитоина сообщалось об увеличении кон­центрации последнего в плазме. Специальных исследований межлекарственного взаимо­действия капецитабина и фенитоина не проводилось, однако предполагается, что в основе механизма взаимодействия лежит подавление изофермента Р4502С9 под влиянием капе­цитабина (см. выше "Антикоагулянты кумаринового ряда"), У пациентов, получающих одновременно фенитоин и капецитабин, необходимо регулярно контролировать концен­трацию фенитоина в плазме.

Антациды

При оценке фармакокинетических параметров капецитабина при одновременном приеме с антацидами, содержащими алюминия гидроксид и магния гидроксид, отмечено неболь­шое повышение концентрации капецитабина и одного из метаболитов (5’-ДФЦТ) в плазме крови. На три основных метаболита капецитабина (5’-ДФУР, ФУ и ФБАЛ) исследуемые средства влияния не оказывали.

Аллопуринол

Следует избегать одновременного приема аллопуринола и капецитабина, поскольку воз­можно снижение эффективности фторурацила вследствие взаимодействия фторурацила с аллопуринолом.

Интерферон альфа

Максимально переносимая доза капецитабина в комбинации с интерфероном 2-альфа (3 международных млн-единицы/м2 в сутки) составила 2000 мг/м2 в сутки, в то время как максимально переносимая доза капецитабина в качестве монотерапии составила 3000 мг/м2 в сутки.

Лучевая терапия

Максимально переносимая доза капецитабина в комбинации с лучевой терапией при лечении пациентов с раком прямой кишки составила 2000 мг/м2 в сутки (при непрерывном режиме терапии или при режиме терапии с понедельника по пятницу и 6-ти дневном кур­се лучевой терапии), в то время как максимально переносимая доза капецитабина в качестве монотерапии составила 3000 мг/м2в сутки (интермиттирующий режим).

Кальция фолинат (Лейковорин)

Кальция фолинат не влияет на фармакокинетические свойства капецитабина и его метабо­литов. Однако, возможно усиление токсического эффекта капецитабина за счет влияния кальция фолината на фармакодинамику капецитабина.

Соривудин и его аналоги

В литературных источниках описано клинически значимое лекарственное взаимодействие соривудина и ФУ, в основе которого лежит ингибирующий эффект соривудина на ДПД. Указанное взаимодействие может приводить к фатальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому не следует назначать капецитабин одновременно с соривудином или его структурными аналогами типа бривудина. Следует соблюдать как минимум четы­рехнедельный интервал между окончанием терапии соривудином или его структурными аналогами (включая бривудин) и началом лечения капецитабином.

Оксалиплатин

Клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или метаболитов оксалипла- тина (свободной платины или общей платины) при комбинированном применении капе­цитабина и оксалиплатина, независимо от присутствия бевацизумаба, не отмечено.

Бевацизумаб

Клинически значимого эффекта бевацизумаба на фармакокинетику капецитабина или его метаболитов не отмечено.

Побочные эффекты

Побочными реакциями, ограничивающими дозу препарата, являются диарея, боль в живо­те, тошнота, стоматит и ладонно-подошвенный синдром.

Необходимо проводить тщательный медицинский контроль за проявлениями токсичности у пациентов, получающих терапию препаратом Кселода®.

Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препара­та.

Диарея: лечение препаратом Кселода® может вызвать диарею, иногда тяжелую. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, а при развитии дегидратации необходимо проводить регидратацию и возмещение потери электролитов. Стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид) следует назначать как можно раньше по меди­цинским показаниям. Согласно критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 2) диарея 2 степени определяется как учащение стула до 4-6 раз в сутки или стул в ночное время; диарея 3 степени - как учащение стула до 7-9 раз в сутки или недержание и синдром мальабсорбции; диарея 4 степени - как учащение стула до 10 и более раз в сутки, появление видимой крови в стуле или необходимость паренте­ральной поддерживающей терапии. При необходимости следует уменьшить дозу препа­рата Кселода®.Дегидратация: дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале воз­никновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей.

Дегидратация может стать причиной развития острой почечной недостаточности, в от­дельных случаях с летальным исходом, особенно у пациентов с нарушением функции по­чек на момент начала терапии или в случае, если пациент принимает капецитабин одно­временно с препаратами, обладающими нефротоксическим действием.

При развитии дегидратации 2 степени или выше, лечение препаратом Кселода® следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до заверше­ния регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее факторов. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации.

Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при исполь­зовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные явления более характерны для больных, страдающих ИБС в анамнезе. Необходимо со­блюдать осторожность у пациентов с аритмией и стенокардией в анамнезе.

В ходе терапии капецитабином отмечалось развитие гипо- или гиперкальциемии. Необхо­димо соблюдать осторожность у пациентов с ранее диагностированной гипо- или гиперкальциемией.

Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с заболеваниями центральной и пери­ферической нервной системы (например, при наличии метастазов в головном мозге и нейропатии), а также у пациентов с сахарным диабетом и нарушениями водно­электролитного баланса, так как в ходе лечения капецитабином возможно обострение данных заболеваний.

В редких случаях неожиданные тяжелые явления токсичности (например, стоматит, диа­рея, нейтропения и нейротоксичность), ассоциированные с ФУ, обусловлены недостаточ­ной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Таким образом, нельзя исклю­чить связь между сниженной активностью ДПД и более выраженной, потенциально ле­тальной токсичностью ФУ.

Следует наблюдать пациентов на предмет возникновения офтальмологических осложне­ний, таких как кератит или патология роговицы, особенно в случае наличия нарушений со стороны органа зрения в анамнезе. В случае развития осложнений со стороны органа зре­ния необходимо назначить соответствующее лечение.

Препарат Кселода® может вызвать развитие таких серьезных кожных реакций как син­дром Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. При развитии тяже­лых кожных реакций на фоне применения препарата Кселода® прием препарата следует прекратить и не возобновлять.

Проявлением кожной токсичности препарата Кселода* является развитие ладонно­-подошвенного синдрома (синонимы - ладонно-подошвенная эритродизестезия или акра­льная эритема, вызванная химиотерапией). Медиана времени до развития проявлений ток­сичности у пациентов, получающих монотерапию препаратом Кселода®, составляет 79 дней (в диапазоне от 11 до 360 дней), а степень тяжести варьирует от 1-ой степени до 3-ей степени. Ладонно-подошвенный синдром 1-ой степени не нарушает повседневной актив­ности больного и проявляется онемением, дизестезиями/парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом. Ладонно-подошвенный синдром 2- ой степени характеризуется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента. Ладонно-подошвенный синдром 3-ей степени определяется как влажная десквамация, изъязвление, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а так­же сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседнев­ной деятельности. При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2-ой или 3-ей степени терапию препаратом Кселода® следует прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1-ой степени. При возникновении синдрома 3-ей степени последующие дозы препарата Кселода® должны быть уменьшены.

Витамин В6 (пиридоксин) не рекомендуется применять для симптоматического или вто­ричного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома при назначении препарата Кселода® в комбинации с цисплатином, поскольку он может снижать эффек­тивность цисплатина. Имеются данные об эффективности декспантенола в профилактике развития ладонно-подошвенного синдрома при терапии препаратом Кселода®.

Препарат Кселода® может вызвать гипербилирубинемию. Если в связи с лечением препаратом Кселода отмечается гипербилирубинемия >3.0хВГН (верхняя граница нормы) или повышение активности "печеночных" аминотрансфераз (АЛТ, ACT) >2.5хВГН, лечение следует прервать.

Проведение терапии можно возобновить при снижении концентрации билирубина и ак­тивности "печеночных" аминотрансфераз нижеуказанных пределов.

У больных, одновременно принимающих препарат Кселода® и пероральные антикоагу­лянты - производные кумарина, следует контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время или МНО) и в соответствии с этим подбирать дозу антикоагулян­та.

Применение препарата у пациентов пожилого и старческого возраста

Частота токсических явлений со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов с ко­лоректальным раком в возрасте 60-79 лет, получавших монотерапию препаратом Кселода®, не отличалась от таковой в общей популяции больных. У пациентов 80 лет и старше обратимые нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта 3-ей и 4-ой степени, такие как диарея, тошнота и рвота, развивались чаще. У пациентов >65 лет, по­лучавших комбинированную терапию капецитабином и другими противоопухолевыми препаратами, отмечалось увеличение частоты нежелательных реакций 3-ей и 4-ой степени тяжести и нежелательных явлений, которые приводили к прекращению терапии по срав­нению с пациентами моложе 65 лет.

При анализе данных безопасности у пациентов >60 лет, получавших комбинированную терапию препаратом Кселода® и доцетакселом, отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени тяжести, серьезных нежелательных явлений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 лет.

Почечная недостаточность

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Кселода® пациентам с по­чечной недостаточностью средней степени тяжести. Как и при лечении фторурацилом, частота развития связанных с проводимой терапией нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени тяжести была выше у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин).

Печеночная недостаточность

Пациенты с печеночной недостаточностью во время терапии препаратом Кселода® долж­ны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Влияние нарушения функции печени, не обусловленной метастатическим поражением печени или тяжелой печеночной недостаточностью, на распределение препарата Кселода® неизвестно.

Во время терапии препаратом Кселода® и как минимум в течение 3-х месяцев после ее окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Если беременность наступила в период проведения терапии, пациентка должна быть осведомлена о потенци­альной угрозе для плода.

Обращение с неиспользованным препаратом и препаратом с истекшим сроком годности Попадание лекарственного препарата вместе с отходами в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специаль­ные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Передозировка

Симптомы острой передозировки включают тошноту, рвоту, диарею, воспаление слизи­стой оболочки (мукозит), раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение функции костного мозга.

Лечение передозировки должно включать стандартный комплекс терапевтических и под­держивающих мероприятий, направленных на коррекцию клинических симптомов и предупреждение возможных осложнений.

Отпуск из аптек

По рецепту

Условия хранения и срок годности

Хранить при температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Дата регистрации

30.09.2009
Войти
Обратная связь