Напишите нам
Мы любим общаться!Критикуйте, советуйте, улучшайте!
Мы любим общаться! Критикуйте, советуйте, улучшайте!

МАБТЕРА
КОНЦЕНТРАТ ДЛЯ ИНФУЗИЙ

Другие лекарственные формы: раствор для инъекций

Лекарственная форма

Дозировка Фасовка Упаковка
100МГ/10МЛN2ФЛАКОН
10МГ/МЛ50МЛФЛАКОН

Фармакологическая группа

Противоопухолевое и иммуномодулирующее средство - антитела моноклональные.

Показания

Неходжкинская лимфома

Рецидивирующая или химиоустойчивая В-клеточная, С020-положительная неходжкин­ская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная. Фолликулярная лимфома III-IV стадии в комбинации с химиотерапией у ранее нелеченных пациентов.

Фолликулярная лимфома в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукци­онную терапию.

С020-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома в комбина­ции с химиотерапией по схеме CHOP.

Хронический лимфолейкоз

Хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией у пациентов, ранее не полу­чавших стандартную терапию.

Рецидивирующий или химиоустойчивый хронический лимфолейкоз в комбинации с хи­миотерапией.

Ревматоидный артрит

Среднетяжелый и тяжелый ревматоидный артрит (активная форма) у взрослых в комби­нации с метотрексатом при непереносимости или неадекватном ответе на текущие режи­мы терапии, включающие один или более ингибиторов фактора некроза опухолей (ФНО-α), в том числе для торможения рентгенологически доказанной деструкции суставов.

Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит Тяжелые формы активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита в комбинации с глюкокортикостероидами.

Противопоказания

Гиперчувствительность к ритуксимабу, любому компоненту препарата или к белкам мыши.Острые инфекционные заболевания, выраженный первичный или вторичный иммунодефицит.Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены). Беременность и период грудного вскармливания.Тяжелая сердечная недостаточность (IV класс по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)) при ревматоидном артрите.

С осторожностью

Дыхательная недостаточность в анамнезе или опухолевая инфильтрация легких; число циркулирующих злокачественных клеток >25 тыс/мкл или высокая опухолевая нагрузка; нейтропения (менее 1.5 тыс/мкл), тромбоцитопения (менее 75 тыс/мкл); хронические инфекции.

Особые указания

Для оценки частоты нежелательных реакций используются следующие критерии: очень

часто >10%, часто >1% - <10%, нечасто >0.1% - <1%.

Опыт применения препарата при онкогематологических заболеваниях

Мабтера® при терапии неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярной - монотерапия/поддерживающая терапия

Сообщения о нежелательных реакциях поступали в течение 12 месяцев после монотера­пии и до 1 месяца после поддерживающей терапии препаратом Мабтера®.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - бактериальные и вирусные инфекции; часто - инфекции дыхательных путей*, пневмония*, сепсис, опоясывающий герпес*, инфекции, сопровождающиеся повышением температуры тела*, грибковые ин­фекции, инфекции неизвестной этиологии.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - лейкопения, нейтропения; часто - тромбоцитопения, анемия; нечасто - лимфоаденопатия, нарушение свертываемости крови, транзиторная парциальная апластическая анемия, гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - ринит, бронхоспазм, кашель, респираторные заболевания, одышка, боли в грудной клетке; нечасто - гипоксия, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, бронхиальная астма.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень часто - ангионевротический отек; ча­сто - реакции гиперчувствительности.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гипергликемия, снижение ве­са, периферические отеки, отеки лица, повышение активности ЛДГ, гипокальциемия. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - головная боль, лихо­радка, озноб, астения; часто - боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, приливы, слабость; нечасто - боли в месте инъекции.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота; часто - рвота, диарея, диспепсия, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, боли в животе, першение в горле; нечасто - увеличение живота.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - понижение артериального давления, повышение артериального давления, ортостатическая гипотензия, тахикардия, аритмия, мерцание предсердий*, инфаркт миокарда*, кардиальная патология*; нечасто - левожелудочковая сердечная недостаточность*, желудочковая и наджелудочковая тахи­кардия*, брадикардия, ишемия миокарда*, стенокардия*.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головокружение, парестезии, гипесте- зии, нарушение сна, чувство тревоги, возбуждение, вазодилатация; нечасто - извращение вкуса.

Нарушения психики: нечасто - нервозность, депрессия.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - миалгия, артралгия, мышечный гипертонус, боли в спине, боли в области шеи, боли.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - зуд, сыпь; часто - кра­пивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, алопеция*.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - нарушения слезоотделения, конъюнктивит. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - боль и шум в ушах.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - снижение концентрации им­муноглобулинов G (IgG).

* частота указана только для побочных реакций >3 степени тяжести в соответствии с кри­териями токсичности Национального института рака (NCI-CTC).

Мабтерсг в комбинации с химиотерапией (R-CHOP, R-CVP, R-FC) при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Ниже приведены тяжелые побочные реакции дополнительно к тем, которые наблюдались при монотерапии/поддерживающей терапии и/или встречающиеся с более высокой часто-

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - бронхит; часто - острый брон­хит, синусит, гепатит В* (реактивация вируса гепатита В и первичная инфекция).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения**, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; часто - панцитопения, гранулоцитопения. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; часто - кож­ные заболевания.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - утомляемость, озноб.

* частота указана на основании наблюдений при терапии рецидивирующего/ химиоустойчивого хронического лимфолейкоза по схеме R-FC.

** длительная и/или отсроченная нейтропения наблюдалась после завершения терапии по схеме R-FC у ранее нелеченных пациентов или у пациентов с рецидивирующим/ химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом.

Ниже приведены нежелательные явления, встречавшиеся при терапии препаратом Мабте­ра® с одинаковой частотой (или реже) по сравнению с контрольной группой: гематоток- сичность, нейтропенические инфекции, инфекции мочевыводящих путей, септический шок, суперинфекции легких, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия, слизи­стые выделения из носа, отек легких, сердечная недостаточность, нарушения чувстви­тельности, венозный тромбоз, в т.ч. тромбоз глубоких вен конечностей, мукозиг, отек нижних конечностей, снижение фракции выброса левого желудочка, повышение темпера­туры тела, ухудшение общего самочувствия, падение, полиорганная недостаточность, бактериемия, декомпенсация сахарного диабета.

Профиль безопасности препарата Мабтера® в комбинации с химиотерапией по схемам МСР, CHVP-IFN не отличается от такового при комбинации препарата с CVP, CHOP или FC в соответствующих популяциях.

Инфузионные реакции

Монотерстия препаратом Мабтера® (в течение 4 недель)

Более чем у 50% пациентов наблюдались явления, напоминающие инфузионные реакции, наиболее часто - при первых инфузиях. Инфузионные реакции включают озноб, дрожь, слабость, одышку, тошноту, сыпь, приливы, понижение артериального давления, лихо­радку, зуд, крапивницу, ощущение раздражения языка или отек гортани (ангионевротический отек), ринит, рвоту, боли в очагах опухоли, головную боль, бронхоспазм. Сообща­лось о развитии признаков синдрома лизиса опухоли.

Мабтера® в комбинации с химиотерапией по следующим, схемам: R-CVP при неходжкин­ской лимфоме: R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R- FC при хроническом лимфолейкозе

Инфузионные реакции 3 и 4 степени тяжести во время инфузии или в течение 24 ч после инфузии препарата Мабтера® отмечались во время первого цикла химиотерапии у 12% больных. Частота инфузионных реакций уменьшалась с каждым последующим циклом и к 8-му циклу химиотерапии частота инфузионных реакций достигла менее 1%. Инфузион­ные реакции дополнительно к указанным выше (при монотерапии препаратом Мабтера®) включали: диспепсию, сыпь, повышение артериального давления, тахикардию, признаки синдрома лизиса опухоли, в отдельных случаях - инфаркт миокарда, фибрилляцию пред­

сердий, отек легких и острую обратимую тромбоцитопению.

Инфекции

Монотерапия препаратом Мабтера® (в течение 4 недель)

Мабтера® вызывает истощение пула В-клеток у 70-80% больных и снижение концентра­ции иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов. Бактериальные, ви­русные, грибковые инфекции и инфекции без уточненной этиологии (все, независимо от причины) развиваются у 30.3% пациентов. Тяжелые инфекции (3 и 4 степени тяжести), включая сепсис, отмечены у 3.9% пациентов.

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

При терапии препаратом Мабтера8 наблюдалось увеличение общей частоты инфекций, в том числе инфекций 3-4 степени тяжести. Не наблюдалось увеличения случаев инфекци­онных осложнений при поддерживающей терапии продолжительностью 2 года. Зарегистрированы случаи прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (PML) с фатальным исходом у пациентов с неходжкинской лимфомой после прогрессирования за­болевания и повторного лечения.

Мабтеран в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкин­ской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-куупиоклеточной неходжкинской лимфоме; R-

FC при хроническом лимфолейкозе

При терапии препаратом Мабтера® по схеме R-CVP не наблюдалось увеличения частоты инфекций или инвазий. Наиболее частыми были инфекции верхних дыхательных путей (12.3% в группе R-CVP). Серьезные инфекции наблюдались у 4.3% пациентов, получав­ших химиотерапию по схеме R-CVP; угрожающие жизни инфекции не зарегистрированы. Доля больных с инфекциями 2-4 степени тяжести и/или фебрильной нейтропенией в группе R-CHOP составила 55.4% Суммарная частота инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-CHOP составила 45.5%. Частота грибковых инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-CHOP была выше, чем в группе CHOP, за счет более высокой частоты локаль­ных кандидозов и составила 4.5%. Частота герпетической инфекции 2-4 степени тяжести была выше в группе R-CHOP по сравнению с группой CHOP и составила 4.5%. У пациентов с хроническим лимфолейкозом частота гепатита В (реактивация вируса гепа­тита В и первичная инфекция) 3-4 степени тяжести в группе R-FC составила 2%.

Со стороны системы крови

Монотерапия препаратом Мабтера® (в течение 4 недель)

Тяжелая тромбоцитопения (3 и 4 степень тяжести) отмечена у 1.7% больных, тяжелая нейтропения - у 4.2% больных и анемия тяжелой степени тяжести (3 и 4 степень тяжести) -у 1.1% больных.

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

Лейкопения (3 и 4 степени тяжести) наблюдалась у 5% больных, нейтропения (3 и 4 сте­пени тяжести) - у 10% пациентов, получавших препарат Мабтера®. Частота возникновения тромбоцитопении (3-4 степени тяжести) при терапии препаратом Мабтера® была низ­кой и составила <1%.

Приблизительно 50% пациентов, в отношении которых имелись данные по восстановле­нию числа В-клеток, после завершения индукционной терапии препаратом Мабтера® потребовалось 12 и более месяцев для восстановления числа В-клеток до нормального уровня.

Мабтера® в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкин­ской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R- FC при хроническом лимфолейкозе

Тяжелая нейтропения и лейкопения (3 и 4 степени тяжести): у пациентов, получавших препарат Мабтера® в комбинации с химиотерапией, лейкопения 3 и 4 степени тяжести отмечались чаще по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Ча­стота тяжелой лейкопении составила 88% у пациентов, получавших R-CHOP, и 23% у па­циентов, получавших R-FC. Частота тяжелой нейтропении составила 24% в гр) ппе R-CVP, 97% в группе R-CHOP и 30% в группе R-FC при ранее нелеченном хроническом лимфолейкозе. Более высокая частота нейтропении у пациентов, получавших препарат Мабтера® и химиотерапию, не была ассоциирована с повышением частоты инфекций и инвазий по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. У пациентов с рецидиви­рующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом после проведения терапии по схеме R-FC в отдельных случаях нейтропения характеризовалась длительным течением или более поздними сроками манифестации.

Тяжелая анемия и тромбоцитопения (3 и 4 степени тяжести): значимой разницы в ча­стоте анемии 3 и 4 степени тяжести в группах не было. В группе R-FC при первой линии терапии хронического лимфолейкоза анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 4% па­циентов, тромбоцитопения 3 и 4 степени тяжести - у 7% пациентов. В группе R-FC при ре­цидивирующем или химиоустойчивом хроническом лимфолейкозе анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 12% пациентов, тромбоцитопения 3 и 4 степени тяжести - у 11% пациентов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Монотерапия препаратом Мабтера® (в течение 4 недель)

Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы отмечены у 18.8%. Наибо­лее часто встречаются понижение и повышение артериального давления. В единичных

случаях наблюдалось нарушение сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести (включая, желу­дочковую и суправентрикулярную тахикардию) и стенокардия.

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

Частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была сходной у больных, получавших препарат Мабтера® и не получавших ее. Серьезные сердечно-сосудистые нарушения возникали у менее 1% больных, не получавших препарат Мабтера®, и у 3% больных, получавших препарат (мерцательная аритмия у 1%, инфаркт миокарда у 1%, левожелудочковая недостаточность у <1%, ишемия миокарда у <1%).

Мабтера® в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкин­ской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R- FC при хроническом лимфолейкозе

Частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-CHOP была выше, чем в группе CHOP и составила 6.9%. Все аритмии развивались либо в связи с инфузией препарата Мабтера®, либо были связаны с такими предрасполагающими состо­яниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или сопутствующими забо­леваниями дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-CHOP и CHOP не раз­личались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифе­стацию ишемической болезни сердца.

Общая частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой, как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC), так и при те­рапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC).

Нервная система

Мабтера® в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкин­ской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R- FC при хроническом лимфолейкозе

У больных (2%) из группы R-CHOP с сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения в ходе первого цикла терапии, в отличие от пациентов из группы CHOP, у которых нарушения мозгового кровообраще­ния развились в период наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте дру­гих тромбоэмболий отсутствовала.

Общая частота неврологических нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC), так и при терапии

рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (3% в группе R-FC). Концентрация IgG

Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет

После индукционной терапии концентрация IgG была ниже нижней границы нормы (<7 г/л) в группе, получавшей препарат Мабтера®, и в группе, не получавшей препарат. В группе, не получавшей препарат Мабтера®, медиана концентрации IgG последовательно увеличивалась и превысила нижнюю границу нормы, в то время как медиана концентра­ции IgG не изменилась в группе, получавшей препарат Мабтера®. У 60% пациентов, получавших препарат Мабтера® в течение 2 лет, концентрация IgG оставалась ниже нижней границы. В группе без терапии препаратом Мабтера® через 2 года концентрация IgG оста­лась ниже нижней границы у 36% пациентов.

Особые категории больных

Монотерапия препаратом Мабтера® (в течение 4 недель)

Пожилой возраст (>65 лет): частота и степень тяжести всех нежелательных реакций и нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов.

Комбинированная терапия

Пожилой возраст (>65 лет): при первой линии терапии, а также при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза частота нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести со стороны системы крови и лимфатической системы была выше по сравнению с более молодыми пациентами.

Высокая опухолевая нагрузка (диаметр одиночных очагов более 10 см): повышена частота нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести.

Повторная терапия: частота и степень тяжести нежелательных реакций не отличается от

таковых при проведении первоначальной терапии.

Опыт применения препарата при ревматоидном артрите

Ниже приведены нежелательные явления, встречавшиеся при терапии препаратом Мабтера® с частотой не менее 2% и, как минимум, с 2% разницей по сравнению с контрольной группой.

Нарушения со стороны иммунной системы, общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - инфузионные реакции* (часто - повышение и понижение артери­ального давления, приливы, сыпь, крапивница, зуд, озноб, лихорадка, тошнота, ринит, ощущение першения в горле, тахикардия, слабость, боль во рту и глотке, периферические отеки, эритема).

* также нечасто наблюдались следующие клинически значимые инфузионные реакции:

генерализованный отек, бронхоспазм, свистящее дыхание, отек гортани, ангионевротический отек, генерализованный зуд, анафилаксия, анафилактоидная реакция. Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции мочевыводящих пу­тей, инфекции верхних дыхательных путей; часто - бронхит, синусит, гастроэнтерит, дер- матофития стоп.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - диспепсия, диарея, гастроэзофагиальный рефлюкс, изъязвление слизистой оболочки полости рта, боль в правом верхнем квадранте живота.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - мигрень, парестезии, головокружение, ишиас.

Нарушения психики: часто - депрессия, тревога.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной тканы: часто - артралгия, костно-мышечная боль, остеоартрит, бурсит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - гиперхолестеринемия.

Повторная терапия. Профиль нежелательных реакций при повторном применении не от­личается от такового при проведении первоначальной терапии. Профиль безопасности улучшался с каждым последующим курсом терапии и характеризовался уменьшением ча­стоты инфузионных реакций, инфекций и обострений заболевания, которые наиболее ча­сто встречались в первые 6 месяцев терапии.

Инфузионные реакции. Инфузионные реакции были наиболее часто встречавшейся неже­лательной реакцией при применении препарата Мабтера®. У 35% пациентов наблюдалась как минимум одна инфузионная реакция, при этом серьезные инфузионные реакции наблюдались менее чем у 1% пациентов, независимо от дозы. В большинстве случаев ин­фузионные реакции были 1 и 2 степени тяжести. Доля инфузионных реакций 3 степени тяжести и инфузионных реакций, приводящих к прекращению терапии, уменьшалась с каждым последующим курсом лечения, и, начиная с 3 курса, такие реакции наблюдались редко. Не выявлено инфузионных реакций 4 степени тяжести или случаев смерти вслед­ствие их развития.

У 23% пациентов после первого введения препарата Мабтера® возникали следующие симптомы инфузионных реакций: тошнота, зуд, лихорадка, крапивница/сыпь, озноб, дрожь, чихание, ангионевротический отек, раздражение глотки, кашель и бронхоспазм с или без повышением или понижением артериального давления. Премедикация с помощью внутривенного введения глюкокортикостероидов значительно снижает частоту и тяжесть подобных явлений.

При введении препарата Мабтера® в течение 120 мин пациентам со среднетяжелым и тя­желым ревматоидным артритом (активная форма), у которых не наблюдалось серьезных инфузионных реакций во время или в течение 24 ч после первой инфузии препарата, а также не было серьезных инфузионных реакций на введение биологических препаратов для лечения ревматоидного артрита в анамнезе, частота, тип и тяжесть инфузионных ре­акций соответствовали описанным ранее. Развития серьезных инфузионных реакций не наблюдалось.

Инфекции. При терапии препаратом Мабтера® общая частота инфекций, которые преиму­щественно были легкой и умеренной степени тяжести (наиболее часто - инфекции верх­них дыхательных путей и инфекции мочевыводящих путей), составила 97 на 100 пациенто-лет. Частота тяжелых инфекций, некоторые из которых были фатальными, составила 4 на 100 пациенто-лет. Среди клинически значимых серьезных нежелательных явлений также наблюдалась пневмония (1.9%).

Злокачественные заболевания. Частота злокачественных заболеваний после назначения препарата Мабтера® не превышает показатели в популяции, соответствующей по возрасту и полу, и составляет 0.8 на 100 пациенто-лет.

Со стороны лабораторных показателей. Гипогаммаглобулинемия (снижение концентра­ции иммуноглобулинов IgG и IgM ниже нижней границы нормы), не сопровождающаяся увеличением общей частоты инфекций или частоты серьезных инфекций. При проведении первого курса терапии препаратом Мабтера®, в том числе спустя не­сколько месяцев после завершения терапии, сообщалось о случаях развития нейтропении, преимущественно преходящей и легкой или средней степени тяжести. При этом частота тяжелой нейтропении (3 и 4 степени) составила 0.94% по сравнению с 0.27% в группе, не получавших препарат.

Учитывая то, что после проведения первого курса терапии препаратом Мабтера® частота тяжелой нейтропении составила 1.06 на 100 пациенто-лет по сравнению с 0.53 на 100 па- циенто-лет при отсутствии такой терапии, а после повторного применения частота тяже­лой нейтропении составила 0.97 на 100 пациенто-лет по сравнению с 0.88 на 100 пациен­то-лет при отсутствии такой терапии, тяжелая нейтропения может рассматриваться как нежелательная реакция только в отношении первого курса терапии препаратом Мабтера®. Время манифестации нейтропении было различным. Нейтропения не была связана с уве­личением частоты серьезных инфекций, и в большинстве случаев после эпизодов нейтро­пении пациенты получали повторные курсы препарата Мабтера®.

Опыт применения препарата при гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе Вегенера) и микроскопическом полиангиите

Далее приведены нежелательные явления, которые наблюдались при применении препарата Мабтера® с частотой >10% (очень часто) в сравнении с частотой нежелательных яв­лений при применении циклофосфамида (допускалась перекрестная замена препарата или замена на другую терапию на основе взвешенного клинического решения).

Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекции, включая наиболее часто встре­чавшиеся инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, опоя­сывающий герпес - 61.6% (в группе сравнения - 46.9%).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота - 18.2% (в группе срав­нения - 20.4%), диарея - 17.2% (в группе сравнения - 12.2%).

Нарушения со стороны нервной системы: головная боль - 17.2% (в группе сравнения - 19.4%).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: мышечные спазмы - 17.2% (в группе сравнения -15.3%), артралгия - 13.1% (в группе сравнения - 9.2%). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия - 16.2% (в группе срав­нения - 20.4%), лейкопения - 10.1% (в группе сравнения - 26.5%).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: периферические отеки - 16.2% (в группе сравнения - 6.1%), слабость - 13.1% (в группе сравнения - 21.4%). Н

арушения со стороны иммунной системы: инфузионные реакции, включая наиболее ча­сто встречавшиеся, синдром высвобождения цитокинов, покраснение, раздражение горла, тремор - 12.1% (в группе сравнения - 11.2%).

Нарушения психики: бессонница - 14.1% (в группе сравнения - 12.2%).

Лабораторные и инструментальные данные: повышение активности аланинаминотрансферазы - 13.1% (в группе сравнения - 15.3%).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель - 13.1 % (в группе сравнения - 11.2%), носовое кровотечение 11.1 % (в группе сравнения - 6.1%), диспноэ - 10.1% (в группе сравнения - 11.2%).

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение артериального давле­ния - 12.1% (в группе сравнения - 5.1%).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь - 10.1% (в группе сравнения - 17.3%).

Инфузионные реакции. Все инфузионные реакции, наблюдавшиеся во время инфузии пре­парата Мабтера® или в течение 24 ч после нее, были 1 и 2 степени тяжести. Наиболее ча­сто наблюдались синдром высвобождения цитокинов, покраснение, раздражение горла и тремор. Применение препарата Мабтера® в комбинации с внутривенными глюкокортикостероидами могло уменьшить частоту и тяжесть описанных нежелательных явлений.

Инфекции. Общая частота инфекций при применении препарата Мабтера® составила 210 на 100 пациенто-лет. Инфекции были преимущественно легкой или средней степени тя­жести и чаще всего включали инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевы- водящих путей и опоясывающий герпес. Частота серьезных инфекций при применении препарата Мабтера® составила 25 на 100 пациенто-лет. Среди серьезных инфекций при применении препарата Мабтера® наиболее часто сообщалось о пневмонии (4%). Злокачественные заболевания. Частота новых случаев злокачественных заболеваний при применении препарата Мабтера® соответствует показателям в популяции и сос тавляет 2.05 на 100 пациенто-лет.

Со стороны лабораторных показателей. Гипогаммаглобулинемия (снижение концентра­ции иммуноглобулинов ниже нижней границы нормы) IgA, IgG и IgM на 6 месяц терапии

в группе препарата Мабтера® составила 27%, 58% и 51%, соответственно, по сравнению с 25%, 50% и 46% в группе сравнения. У пациентов с низкими концентрациями IgA, IgG и IgM не наблюдалось увеличения общей частоты инфекций или частоты серьезных инфек­ций.

Нейтропения 3 и 4 степени тяжести наблюдалась у 24% пациентов в группе препарата

Мабтера" и у 23% пациентов в группе сравнения. У пациентов, получавших ри туксимаб, при этом не наблюдалось увеличения частоты серьезных инфекций, связанных с нейтро- пенией. Влияние ритуксимаба на развитие нейропении при повторном применении не ис­следовалось.

Пострегистрационное применение препарата Мабтера® при неходжкинской лимфо­ме и хроническом лимфолейкозе

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тяжелые сердечно-сосудистые явления, ассо­циированные с инфузионными реакциями, такие как сердечная недостаточность и ин­фаркт миокарда, в основном у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе и/или получающих цитотоксическую химиотерапию; очень редко - васкулит, преимущественно кожный (лейкоцитокластический).

Со стороны органов дыхания: дыхательная недостаточность и легочные инфильтраты, обусловленные инфузионными реакциями; помимо нежелательных явлений со стороны легких, обусловленных инфузионными реакциями, наблюдалась интерстициальная бо­лезнь легких, в ряде случаев с фатальным исходом.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: обратимая острая тромбоцитопения, ассоциированная с инфузионными реакциями.

Со стороны кожи и ее придатков: редко - тяжелые буллезные реакции, включая токсиче­ский эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с фаталь­

ным исходом.

Со стороны нервной системы: редко - невропатия черепно-мозговых нервов в сочетании с периферической невропатией или без нее (выраженное снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств, парез лицевого нерва) в различные периоды терапии вплоть до нескольких месяцев после завершения курса лечения препаратом Мабтера®. У больных, получавших препарат Мабтера®, наблюдались случаи развития синдрома обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (РЯЕ8)/синдрома обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS). Симптоматика включала нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением артериального давления. Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях больные имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как основное за­болевание, повышенное артериальное давление, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Со стороны организма в целом, реакции в месте введения: редко - сывороточная болезнь. Инфекции: реактивация вируса гепатита В (в большинстве случаев при комбинации препарата Мабтера® и цитотоксической химиотерапии); а также другие тяжелые вирусные инфекции (первичная инфекция, реактивация вируса или обострение), некоторые из которых сопровождались фатальным исходом, вызванные цитомегаловирусом, Varicella Zoster, Herpes simplex, полиомавирусом JC (PML), вирусом гепатита С.

При назначении препарата Мабтера® по показаниям, не предусмотренным инструкцией по медицинскому применению, у пациентов с ранее диагностированной саркомой Капоши наблюдалось прогрессирование саркомы (большинство пациентов были ВИЧ- положительными).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: перфорация желудка и/или кишечника (возможно с фатальным исходом) при комбинации препарата Мабтера® с химиотерапией при неходжкинской лимфоме.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко - нейтропения, возникав­шая через 4 недели после последнего введения ритуксимаба; преходящее повышение концентрации IgM у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема с последующим возвращением к его исходному значению через 4 месяца.

Пострегистрационное применение препарата Мабтера® при ревматоидном артрите, гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе Вегенера) и микроскопическом полиангиите

Ниже приведены нежелательные явления, которые наблюдались у пациентов с ревмато­идным артритом при постмаркетинговом применении препарата Мабтера®, а также явля­ются ожидаемыми, либо наблюдались у пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом.

Инфекции: PML, реактивация вируса гепатита В.

Со стороны организма в целом, реакции в месте введения: реакции, напоминающие сыво­роточную болезнь; тяжелые инфузионные реакции, в ряде случаев с фатальным исходом.

Со стороны кожи и ее придатков: очень редко - токсический эпидермальный иекролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с фатальным исходом.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко - нейтропения (включая тяжелые случаи с поздней манифестацией и случаи длительной нейтропении), некоторые из которых были ассоциированы с инфекциями, приводящими к фатальному исходу.

Со стороны нервной системы: у больных, получавших препарат Мабтера®, наблюдались случаи развития PRES/PRLS. Симптоматика включала нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением артериального давления. Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации го­ловного мозга. В описанных случаях больные имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как повышенное артериальное давление, иммуносупрессивная терапия и/или другая сопутствующая терапия.

Способ применения

Правила приготовления и хранения раствора

Необходимое количество препарата набирают в асептических условиях и разводят до рас­четной концентрации (1-4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) с 0.9% раствором натрия хлорида для инфузий или 5% раствором декстрозы (растворы должны быть сте­рильными и апирогенными). Для перемешивания аккуратно переворачивают флакон (па­кет) во избежание пенообразования. Перед введением необходимо осмотреть раствор на предмет отсутствия посторонних примесей или изменения окраски. Врач отвечает за приготовление, условия и время хранения готового раствора до его ис­пользования.

Так как препарат Мабтера® не содержит консервантов, приготовленный раствор необхо­димо использовать немедленно.

Приготовленный инфузионный раствор препарата Мабтера® физически и химически ста­билен в течение 12 ч при комнатной температуре или в течение не более 24 ч при темпе­ратуре от 2 до 8°С.

Препарат Мабтера® вводят только в/в капельно, через отдельный катетер! Вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя!

Коррекция дозы в ходе терапии

Снижать дозу ритуксимаба не рекомендуется. Если Мабтера® вводится в комбинации с химиотерапией, снижение дозы химиотерапевтических препаратов проводят в соответ­ствии со стандартными рекомендациями.

Стандартный режим дозирования

Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная Перед каждой инфузией препарата Мабтера® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Если Мабтера® применяется не в комбинации с химиотерапией, содер­жащей глюкокортикостероиды, то в состав премедикации также входят глюкокортикостероиды.

Первоначальная терапия:

- монотерапия взрослых больных: 375 мг/м2 1 раз в неделю, в течение 4 недель;

- в комбинации с химиотерапией по любой схеме: 375 мг/м2 в первый день цикла химио­терапии после в/в введения глюкокортикостероида в качестве компонента терапии, в те­чение:

- 8 циклов (цикл: 21 день) при схеме R-CVP (ритуксимаб, циклофосфамид, винкристин, преднизолон);

- 8 циклов (цикл: 28 дней) при схеме R-MCP (ритуксимаб, митоксантрон, хлорамбуцил, преднизолон);

8 циклов (цикл: 21 день) при схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон); в случае достижения полной ремиссии после 4 цикла возможно ограничиться 6 циклами;

- 6 циклов (цикл: 21 день) при схеме R-CHVP-Interferon (ритуксимаб, циклофосфа- мид, доксорубицин, тенипозид, иреднизолон+ интерферон).

Повторное применение в случае рецидива (у пациентов, ответивших на первый курс тера- пии): 375 мг/м" 1 раз в неделю, в течение 4 недель.

Поддерживающая терапия (после ответа на индукционную терапию):

- у ранее нелеченных пациентов: 375 мг/м 1 раз в 2 месяца, не более 2 лет (12 инфу­зий). При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препара­том Мабтера® следует прекратить;

- при рецидивирующей или химиоустойчивой лимфоме: 375 мг/м 1 раз в 3 месяца, не более 2 лет. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Мабтера® следует прекратить.

Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии 50 мг/ч, в дальнейшем ее можно уве­личивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч. Последующие инфузии можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать ее на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.

Диффузная В-крупнокпеточная неходжкинская лимфома

Перед каждой инфузией препарата Мабтера® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Если Мабтера® применяется не в комбинации с химиотерапией, содер­жащей глюкокортикостероиды, то в состав премедикации также входят глюкокортикостероиды.

В комбинации с химиотерапией по схеме CHOP: 375 мг/м2 в первый день каждого цикла химиотерапии после в/в введения глюкокортикостероида, 8 циклов. Другие компоненты схемы CHOP (циклофосфамид, доксорубицин и винкристин) вводят после назначения препарата Мабтера®.

Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии 50 мг/ч, в дальнейшем ее можно уве­личивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч. Последующие инфузии можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать ее на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.

Хронический лимфолейкоз

Перед каждой инфузией препарата Мабтера® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Если Мабтера® применяется не в комбинации с химиотерапией, содер жащей глюкокортикостероиды, то в состав премедикации также входят глюкокортикостероиды.

В комбинации с химиотерапией (у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию и прирецидивирующем/химиоустойчивом лимфолейкозе): 375 мг/м в первый день первого цикла, затем 500 мг/м2 в первый день каждого последующего цикла, 6 циклов. Химиотерапию проводят после введения препарата Мабтера®.

Для снижения риска возникновения синдрома лизиса опухоли рекомендуется профилак­тическое обеспечение адекватной гидратации и введение урикостатиков за 48 часов до начала терапии. У пациентов с хроническим лимфолейкозом и содержанием лимфоцитов >25 тыс/мкл рекомендуется в/в введение преднизона/преднизолона в дозе 100 мг за 1 час до инфузии препарата Мабтера® для снижения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома высвобождения цитокинов.

Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии 50 мг/ч, в дальнейшем ее можно уве­личивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч. Последующие инфузии можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать ее на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.

Ревматоидный артрит

Перед каждой инфузией препарата Мабтера® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Кроме того, следует проводить премедикацию глюкокортикостероидами

для уменьшения частоты и тяжести инфузионных реакций. Пациенты должны получать

100 мг метилпреднизолона в/в за 30 мин до начала каждой инфузии препарата Мабтера®. Первоначальная терапия: 1000 мг в/в капельно, медленно, 1 раз в 2 недели, курс - 2 инфу­зии.

Повторное применение: необходимость в повторных курсах терапии рекомендуется оце­нивать через 24 недели после предыдущего курса. Повторное применение проводится в случае наличия остаточной активности заболевания или при повышении активности забо­левания более 2.6 по DAS28-C03 (индекс активности заболевания по 28 суставам и ско­рости оседания эритроцитов). Повторные курсы могут быть назначены не ранее 16 недель после предыдущего курса.

Рекомендуемый режим дозирования при повторном применении: 1000 мг 1 раз в 2 недели, курс - 2 инфузии.

Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии 50 мг/ч, в дальнейшем ее можно уве­личивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч. Время проведения инфузии - 4 ч 15 мин.

Последующие инфузии можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать ее на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч. Время проведения инфузии - 3 ч 30 мин.

Альтернативная схема увеличения скорости последующих инфузии у пациентов с ревма­тоидным артритом

Если у пациента ранее не наблюдалось развития серьезных инфузионных реакций при введении препарата Мабтера®, альтернативное время проведения последующих инфузий

препарата Мабтера®, разведенного до концентрации 4 мг/мл (250 мл раствора), составляет 120 мин:

- в течение первых 30 мин препарат вводят со скоростью 250 мг/ч, последующие 90 мин - со скоростью 600 мг/ч.

В случае хорошей переносимости можно также рекомендовать проведение инфузий про­должительностью 120 мин при последующих инфузиях и курсах.

Не следует применять альтернативную схему увеличения скорости последующих инфузий у пациентов с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе аритмиями, а также при наличии в анамнезе серьезных инфузионных реакций на введение биологических препаратов, в том числе ритуксимаба.

Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит Перед каждой инфузией препарата Мабтера® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин).

Рекомендуемый режим дозирования:

- Терапию глюкокортикостероидами рекомендуется начинать в течение 2 недель до первой инфузии препарата Мабтера® или непосредственно в день первой инфузии препарата Мабтера®: метилпреднизолон (в/в) в дозе 1000 мг/день продолжительно­стью от 1 до 3 дней, затем пероральный преднизолон в дозе 1 мг/кг/день (но не бо­лее 80 мг/день) с постепенным снижением дозы последнего до полной о тмены (темпы снижения дозы определяются конкретной клинической ситуацией). Тера­пия пероральным глюкокортикостероидом может быть продолжена во время и по­сле завершения применения препарата Мабтера®;

- Мабтера® - 375 мг/м2 1 раз в неделю, в течение 4 недель.

Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии 50 мг/ч, в дальнейшем ее можно уве­личивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч. Последующие инфузии можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать ее на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.

Во время и после завершения терапии препаратом Мабтера® у пациентов с гранулемато- зом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом реко­мендуется проведение профилактики пневмоцистной пневмонии (вызываемой Pneumocystis jiroveci).

Дозирование в особых случаях

Пожилой возраст

У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.

Описание

Прозрачная или слегка опалесцирующая, бесцветная или светло-желтого цвета жидкость.

Состав

1 мл препарата содержит:действующее вещество: ритуксимаб - 10 мг;вспомогательные вещества: натрия цитрата дигидрат - 7.35 мг, полисорбат 80 - 0.70 мг, натрия хлорид - 9.00 мг, хлористоводородная кислота или натрия гидроксид (до рН 6.5), вода для инъекций до 1 мл.

Механизм действия

Фармакодинамика
Ритуксимаб - химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей и экспрессируется более чем в 95% случаев при В-клеточных неходжкинских лимфомах. Экспрессироваиный на клетке CD20 после связывания с антителом не интернализуется и перестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена, и поэтому не конкурирует за связывание с антителом.Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Ритуксимаб повышает чувствительность линий В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов in vitro.Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается ниже нормы и начинает восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 месяцев, достигая нормальных значений через 12 месяцев после завершения терапии, однако в некоторых случаях продолжительность периода восстановления количества В-клеток может быть больше.У пациентов с ревматоидным артритом продолжительность снижения количества В-клеток варьирует, большинству пациентов последующую терапию назначают до полного восстановления их количества. У небольшого числа пациентов наблюдается длительное снижение количества В-клеток (в течение двух и более лет после последней дозы препарата).У пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом снижение числа С019-положительных В-клеток до уровня менее 10 клеток/мкл происходит после двух первых инфузий ритуксимаба, и у большинства пациентов сохраняется на данном уровне в течение 6 месяцев.Антихимерные антитела выявлены у 1.1% обследованных больных с неходжкинской лимфомой и у 10% - с ревматоидным артритом. Антимышиные антитела у обследованных больных не выявлены.
Фармакокинетика

Неходжкинская лимфома

По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с неходжкинской лимфомой при однократном или многократном введении препарата Мабтера® в виде моно­терапии или в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклофосфамид, доксоруби- цин, винкристин, преднизолон) неспецифический клиренс (CLi), специфический клиренс (CL2) (вероятно, связанные с В-клетками или опухолевой нагрузкой) и объем распределе ния в плазме (VI) составляют 0.14 л/день, 0.59 л/день и 2.7 л, соответственно. Медиана терминального периода полувыведения (Т1/2) составляет 22 дня. Исходный уровень CD 19-положительных клеток и размер опухолевого очага влияет на CL2 ритуксимаба 375 мг/м внутривенно (в/в) 1 раз в неделю, в течение 4 недель. Показатель С1у> выше у пациен­тов с более высоким уровнем CD 19-положительных клеток или большим размером опухо­левого очага. Индивидуальная вариабельность CL2 сохраняется и после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD 19-положительных клеток. Относительно небольшие изме­нения показателя VI зависят от величины площади поверхности тела (1.53-2.32 м2) и от химиотерапии по схеме CHOP и составляют 27.1% и 19.0%, соответственно. Возраст, пол, расовая принадлежность, общее состояние по шкале ВОЗ (Всемирной организации здраво­охранения) не влияют на фармакокинетику ритуксимаба. Таким образом, коррекция дозы ритуксимаба в зависимости от выше перечисленных факторов значимо не влияет на фар- макокинетическую вариабельность.

Средняя максимальная концентрация (Сmaх) возрастает после каждой инфузии: после пер­вой инфузии составляет 243 мкг/мл, после четвертой инфузии - 486 мкг/мл, а после вось­мой - 550 мкг/мл. Минимальная и максимальная концентрации препарата обратно про­порционально коррелируют с исходным числом CD 19-положительных В-клеток и величи­ной опухолевой нагрузки. При эффективном лечении медиана равновесной концентрации препарата выше. Медиана равновесной концентрации препарата выше у пациентов с ги­стологическими подтипами опухоли В, С и D (классификация IWF - International Working Formulation), чем с подтипом А. Следы ритуксимаба можно обнаружить в организме в те­чение 3-6 месяцев после последней инфузии.

Фармакокинетический профиль ритуксимаба (6 инфузий по 375 мг/м2) в комбинации с 6 циклами химиотерапии CHOP был практически таким же, как и при монотерапии. Хронический лимфолейкоз

Средняя Стах после пятой инфузии ритуксимаба в дозе 500 мг/м~ составляет 408 мкг/мл. Ревматоиди ы й артрит

После двух в/в инфузий по 1000 мг с двухнедельным перерывом средняя Сmах ритуксима­ба - 369 мкг/мл, средний Т1/2 - 19.2-20.8 дней, средний системный клиренс - 0.23 л/сутки и объем распределения в равновесном состоянии - 4.6 л. После проведения второй инфу­зии средняя Сmах на 16-19% выше по сравнению с первой инфузией. При проведении по­вторного курса лечения фармакокинетические параметры ритуксимаба сопоставимы с первым курсом лечения.

Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический попиангиит

По данным популяционного фармакокинетического анализа после четырех инфузий ритуксимаба в дозе 375 мг/м2 1 раз в неделю медиана Т1/2 - 23 дня, средний клиренс - 0.313 л/сутки и объем распределения - 4.5 л. Фармакокинетические параметры ритуксимаба при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите были практически таки­ми же, как при ревматоидном артрите.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пол: объем распределения и клиренс ритуксимаба с поправкой на площадь поверхности тела у мужчин несколько больше, чем у женщин, коррекции дозы ритуксимаба не требу­ется.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью: фармакокинетические данные у больных с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.

Беременность и лактация

Иммуноглобулины G (IgG) способны проникать через плацентарный барьер. Уровень В-клеток у новорожденных при назначении препарата Мабтера8 женщинам во время беременности не изучался.У некоторых новорожденных, матери которых получали ритуксимаб во время беременности, наблюдались временное истощение пула В-клеток и лимфоцитопения. В связи с этим препарат Мабтера8 не следует назначать беременным женщинам, если только возможные преимущества терапии не превышают потенциальный риск.В период лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения препаратом Мабтера® женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции. Неизвестно, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком. Учитывая, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, выделяются с грудным молоком, препарат Мабтера® не следует применять в период грудного вскармливания.

Влияние на способность управлять транспортным средством и механизмами

Влияет ли ритуксимаб на способность к управлению и работу с машинами и механизмами - неизвестно, хотя фармакологическая активность и описанные нежелательные явления не дают оснований предполагать такое влияние.

Взаимодействие

Данные о лекарственных взаимодействиях препарата Мабтера® ограничены. У пациентов с хроническим лимфолейкозом при одновременном применении препарата Мабтера®, флударабина и циклофосфамида фармакокинетические показатели не изменяются. Одновременный прием метотрексата не влияет на фармакокинетику ритуксимаба у пациентов с ревматоидным артритом. При назначении с другими моноклональными антителами с диагностической или лечебной целью больным, имеющим антитела против белков мыши или антихимерные антитела, увеличивается риск аллергических реакций.У пациентов с ревматоидным артритом частота серьезных инфекций во время терапии препаратом Мабтера® (до терапии другими биологическими базисными противовоспалительными препаратами (БПВП)) составляет 6.1 на 100 пациенто-лет, в то время как во время последующей терапии другими БПВП - 4.9 на 100 пациенто-лет. При введении препарата Мабтера® могут использоваться поливинилхлоридные или полиэтиленовые инфузионные системы или пакеты в силу совместимости материала с препаратом.

Побочные эффекты

При назначении с другими моноклональными антителами с диагностической или лечеб­ной целью больным, имеющим антитела против белков мыши или антихимерные антитела, увеличивается риск аллергических реакций.

У пациентов с ревматоидным артритом частота серьезных инфекций во время терапии препаратом Мабтера8 (до терапии другими биологическими базисными противовоспали­тельными препаратами (БПВП)) составляет 6.1 на 100 пациенто-лет, в то время как во время последующей терапии другими БПВП - 4.9 на 100 пациенто-лет. При введении препарата Мабтера® могут использоваться поливинилхлоридные или поли­этиленовые инфузионные системы или пакеты в силу совместимости материала с препа­ратом.

Особые указания

В медицинской документации больного следует указывать торговое наименование препа­рата (Мабтера®). Замена препарата на какой-либо другой биологический лекарственный препарат требует согласования с лечащим врачом. Информация, представленная в данной инструкции, относится только к препарату Мабтера®.

Препарат Мабтера® вводят под тщательным наблюдением онколога, гематолога или рев­матолога при наличии необходимых условий для проведения реанимационных мероприятий.

Неходжкинская лимфома и хронический лимфолейкоз

Инфузионные реакции. Развитие инфузионных реакций может быть обусловлено высво­бождением цитокинов и/или других медиаторов. Тяжелые инфузионные реакции трудно отличить от реакций гиперчувствительности или синдрома высвобождения цитокинов. Имеются сообщения о фатальных инфузионных реакциях, описанных в период постреги­страционного применения препарата. У большинства больных в пределах 30 мин - 2 ч по­сле начала первой инфузии препарата Мабтера® появляется лихорадка с ознобом или дрожью. Тяжелые реакции включают симптомы со стороны легких, понижение артери­ального давления, крапивницу, ангионевротический отек, тошноту, рвоту, слабость, го­ловную боль, зуд, раздражение языка или отек глотки (сосудистый отек), ринит, приливы, боль в очагах заболевания и, в некоторых случаях, признаки синдрома быстрого лизиса опухоли. Инфузионные реакции исчезают после прерывания введения препарата Мабте­ра® и медикаментозной терапии (внутривенное введение 0.9% раствора натрия хлорида, дифенгидрамина и ацетаминофена, бронходилататоров, глюкокортикостероидов и т.д.). В большинстве случаев после полного исчезновения симптоматики инфузию можно возоб­новить со скоростью, составляющей 50% от предшествующей (например, 50 мг/ч вместо 100 мг/ч). У большинства больных с инфузионными реакциями, не угрожающими жизни, курс лечения ритуксимабом удалось полностью завершить. Продолжение терапии после полного исчезновения симптомов редко сопровождается повторным развитием тяжелых инфузионных реакций.

В связи с потенциальной возможностью развития анафилактических реакций и других ре­акций гиперчувствительности при внутривенном введении белковых препаратов необхо­димо иметь средства для их купирования: адреналин, антигистаминные и глюкокортикостероидные препараты.

Побочное действие со стороны легких. Гипоксия, легочные инфильтраты и острая дыха­тельная недостаточность. Некоторым из этих явлений предшествовали тяжелый бронхос­пазм и одышка. Возможно нарастание симптоматики со временем или клиническое ухуд­шение после первоначального улучшения. Больных с легочной симптоматикой или дру­гими тяжелыми инфузионными реакциями следует тщательно наблюдать до полного раз­решения симптомов. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться образо­ванием интерстициальных инфильтратов в легких или отеком легких, часто проявляется в первые 1-2 ч после начала первой инфузии. При развитии тяжелых реакций со стороны легких инфузию ритуксимаба следует немедленно прекратить и назначить интенсивную симптоматическую терапию. Поскольку первоначальное улучшение клинической симп­томатики может смениться ухудшением, больных следует тщательно наблюдать до раз­решения легочной симптоматики.

Синдром быстрого лизиса опухоли. Мабтера® опосредует быстрый лизис доброкачествен­ных или злокачественных СБ20-положительных клеток. Синдром лизиса опухоли возмо­жен после первой инфузии препарата Мабтера® у больных с большим числом циркулиру­ющих злокачественных лимфоцитов. Синдром лизиса опухоли включает гиперурикемию, гиперкалиемию, гипокальциемию, гиперфосфатемию, острую почечную недост аточность, повышение активности ЛДГ. Больные из группы риска (больные с высокой опухолевой нагрузкой или большим числом циркулирующих злокачественных клеток (>25 тыс/мкл), например, с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны) нуж­даются в тщательном врачебном наблюдении и проведении регулярного лабораторного обследования. При развитии симптомов быстрого лизиса опухоли проводят соответству­ющую терапию. После полного купирования симптомов в ограниченном числе случаев терапию препаратом Мабтера® продолжали в сочетании с профилактикой синдрома быст­рого лизиса опухоли.

Больным с большим числом циркулирующих злокачественных клеток (>25 тыс/мкл) или высокой опухолевой нагрузкой (например, с хроническим лимфолейкозом или лимфомой

из клеток мантийной зоны), у которых риск чрезвычайно тяжелых инфузионных реакций может быть особенно высок, препарат Мабтера® следует назначать с крайней осторожно­стью, под тщательным наблюдением. Первую инфузию препарата таким больным следует вводить с меньшей скоростью или разделить дозу препарата на два дня во время первого цикла терапии и в каждые последующие циклы, если число циркулирующих злокаче­ственных клеток сохраняется >25 тыс/мкл.

Побочное действие со стороны сердечно-сосудистой системы. В процессе инфузии тре­буется тщательное наблюдение за пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе в связи с возможностью развития стенокардии, аритмии (трепетание и фибрил­ляция предсердий), сердечной недостаточности или инфаркта миокарда. Из-за возможно­сти развития гипотензии не менее чем за 12 ч до инфузии препарата Мабтера® следует от­менить антигипертензивные лекарственные средства.

Контроль форменных элементов крови. Хотя монотерапия препаратом Мабтера® не ока­зывает миелосупрессивного действия, необходимо с осторожностью подходить к назначе­нию препарата при нейтропении менее 1.5 тыс/мкл и/или тромбоцитопении менее 75

тыс/мкл, поскольку опыт его клинического применения у таких больных ограничен. Мабтера® применялась у пациентов после аутологичнои пересадки костного мозга и в других группах риска с возможным нарушением функции костного мозга, не вызывая явлений миелотоксичности. В ходе лечения необходимо регулярно определять развернутый анализ периферической крови, включая подсчет количества тромбоцитов в соответствии с рутин­ной практикой.

Инфекции. Препарат Мабтера® не следует назначать пациентам с тяжелой острой инфек­цией.

Гепатит В. При назначении комбинации препарата Мабтера® с химиотерапией отмеча­лись реактивация вируса гепатита В или фульминантный гепатит (в том числе с фаталь­ным исходом). Предрасполагающие факторы включали как стадию основного заболевания, так и цитотоксическую химиотерапию.

Перед назначением препарата Мабтера® всем пациентам следует пройти скрининг на ге­патит В. Минимальный набор тестов должен включать определение HBsAg и НВсАЬ, в соответствии с местными рекомендациями перечень тестов может быть дополнен. Препа­рат Мабтера® не следует применять у пациентов с активным гепатитом В. Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита В следует проконсультироваться с врачом-гепатологом перед применением препарата Мабтера®; в отношении таких пациен­тов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профи­лактике реактивации вируса гепатита В в соответствии с местными стандартами.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (PML). При применении препарата

Мабтера® у пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом наблюдались случаи PML. Большинство пациентов получали препарат Мабтера® в соче­тании с химиотерапией или в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. При возникновении неврологических симптомов у таких больных необходимо провести дифференциальную диагностику для исключения PML и консультацию невролога.

Кожные реакции. Зарегистрированы случаи развития таких тяжелых кожных реакций как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с фатальным исходом. При выявлении данных реакций препарат Мабтера® следует отме­нить.

Иммунизация. Безопасность и эффективность иммунизации живыми вирусными вакцина­ми после лечения препаратом Мабтера® не изучалась. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Возможна вакцинация инактивированными вакцинами, од­нако частота ответа может снижаться. У пациентов с рецидивирующей неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности наблюдалось снижение частоты ответа на введение столбнячного анатоксина и KHL-неоантигена (KHL-гемоцианин моллюска фиссурелии) по сравнению с пациентами, не получавшими препарат Мабтера® (16% против 81% и 4% против 76% (критерий оценки - более чем 2 - кратное повышение титра анти­тел), соответственно). Однако средняя величина титра антител к набору антигенов (,Strep­tococcus pneumonia, influenza А, паротит, краснуха, ветряная оспа) не изменялась как ми­нимум в течение 6 месяцев после терапии препаратом Мабтера® (при сравнении с титром антител до лечения).

Ревматоидный артрит, гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микро­скопический полиангшт

В отношении других аутоиммунных заболеваний эффективность и безопасность примене-

ния препарата Мабтера® не установлены.

Инфузионные реакции. Развитие инфузионных реакций может быть обусловлено высво­бождением цитокинов и/или других медиаторов. Перед каждой инфузией препарата Маб­тера® необходимо проводить премедикацию анальгетиком/антипиретиком и антигистаминным препаратом. Кроме того, перед каждой инфузией препарата Мабтера® больные с ревматоидным артритом должны получать премедикацию глюкокортикостероидами для уменьшения частоты и тяжести инфузионных реакций.

В большинстве случаев инфузионные реакции у больных с ревматоидным артритом, были легкой или средней степени тяжести. В ходе постмаркетингового периода были зареги­ стрированы тяжелые инфузионные реакции с фатальным исходом. Необходимо тщательно наблюдать пациентов с ранее выявленными заболеваниями сердечно-сосудистой системы, а также тех, у кого ранее отмечались нежелательные реакции со стороны сердца и легких. Наиболее часто наблюдались следующие инфузионные реакции: головная боль, зуд, ощущение першения в горле, приливы, сыпь, крапивница, повышение артериального дав­ления и лихорадка. Инфузионные реакции чаще наблюдались после первой инфузии лю­бого курса лечения, чем после второй инфузии. Последующие инфузии препарата Мабте­ра® переносились легче, чем первые. Серьезные инфузионные реакции наблюдались менее чем у 1% больных, наиболее часто - во время первой инфузии первого цикла. Инфузион­ные реакции исчезают после замедления или прерывания введения препарата Мабтера® и медикаментозной терапии (антипиретических, антигистаминных средств и иногда кисло­рода, внутривенного введения 0.9% раствора натрия хлорида, бронходилататоров и при необходимости глюкокортикостероидов). При развитии инфузионных реакций, в зависи­мости от их тяжести и необходимого лечения, введение препарата Мабтера® следует вре­менно приостановить или отменить.

В большинстве случаев после полного исчезновения симптоматики инфузию можно воз­обновить со скоростью, составляющей 50% от предшествовавшей (например, 50 мг/ч вме­сто 100 мг/ч).

Инфузионные реакции, наблюдавшиеся при гранулематозе с полиангиитом и микроско­пическом полиангиите, соответствовали уже описанным при ревматоидном артрите. Более низкая частота и тяжесть инфузионных реакций при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите могла быть связана с применением высоких доз глюко­кортикостероидов.

В связи с потенциальной возможностью развития анафилактических реакций и других ре­акций гиперчувствительности немедленного типа при внутривенном введении белковых препаратов необходимо иметь средства для их купирования: адреналин, антигистаминные и глюкокортикостероидные препараты.

Побочное действие со стороны, сердечно-сосудистой системы. Из-за возможности развития гипотензии не менее чем за 12 ч до инфузии препарата Мабтера® следует отменить антигипертензивные лекарственные средства.

Требуется тщательное наблюдение за пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе в связи с возможностью развития стенокардии или аритмии (трепетание и фибрилляция предсердий), сердечной недостаточности или инфаркта миокарда.

Инфекции. В связи с возможным увеличением риска инфекционных осложнений препарат Мабтера® не следует назначать пациентам с острой инфекцией или выраженным иммуно­ дефицитом (гииогаммаглобулииемия или низкий уровень CD4, CD8). Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Мабтера® у пациентов с хронической инфекцией или при наличии условий, предрасполагающих для развития серьезных инфекций. При возникновении инфекционного осложнения следует назначить соответствующую терапию. Гепатит В. При применении препарата Мабтера® у пациентов с ревматоидным артритом, гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом наблюдались случаи реактивации вируса гепатита В (в том числе с фатальным исходом). Перед назначением препарата Мабтера® всем пациентам следует пройти скрининг на гепатит В. Минималь­ный набор тестов должен включать определение HBsAg и НВсАЬ, в соответствии с мест­ными рекомендациями перечень тестов может быть дополнен. Препарат Мабтера® не сле­дует применять у пациентов с активным гепатитом В. Пациентам с положительными се­рологическими маркерами гепатита В следует проконсультироваться с врачом- гепатологом перед применением препарата Мабтера®; в отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита В в соответствии с местными стандартами.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (PML). В период пострегистрационного применения препарата Мабтера® пациентами с аутоиммунными заболеваниями, в том числе с ревматоидным артритом, наблюдались фатальные случаи PML. Некоторые пациенты имели множественные факторы риска PML: сопутствующие заболевания, дли­тельный прием иммуносупрессивной терапии или химиотерапии. Случаи PML зареги­стрированы и у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, не получающими препарат Мабтера®. При возникновении неврологических симптомов у таких больных необходимо провести дифференциальную диагностику для исключения PML и консультацию невролога.

Кожные реакции. Зарегистрированы случаи развития таких тяжелых кожных реакций как

токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с

фатальным исходом. При выявлении данных реакций препарат Мабтера® следует отме­нить.

Иммунизация. Безопасность и эффективность иммунизации живыми вирусными вакцина­ми, после лечения препаратом Мабтера® не изучалась. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Возможна вакцинация инактивированными вакцинами, од­нако частота ответа может снижаться.

Перед применением препарата Мабтера® у больных с ревматоидным артритом следует изучить вакцинальный статус пациента и действовать согласно соответствующим реко­ мендациям. Вакцинацию следует завершить не менее чем за 4 недели до назначения ри- туксимаба.

Через 6 месяцев терапии препаратом Мабтера® и метотрексатом наблюдалось снижение частоты ответа на введение полисахаридной пневмококковой вакцины (43% против 82%, как минимум 2 серотипа антител к пневмококку), KHL-неоантигена (KHL - гемоцианин моллюска фиссурелии) (34% против 80%) по сравнению с монотерапией метотрексатом. После терапии препаратом Мабтера® и метотрексатом частота ответа на введение столб­нячного анатоксина была сходной с таковой после монотерапии метотрексатом (39% про­тив 42%).

В случае необходимости вакцинация инактивированными вакцинами должна быть завер­шена не менее чем за 4 недели до повторного курса терапии.

Количество пациентов с ревматоидным артритом и положительным титром антител к Streptococcus pneumonia, influenza А, паротиту, краснухе, ветряной оспе и столбнячному токсину до и через 1 год после начала терапии препаратом Мабтера® не изменялось. Антихимерные антитела. Появление антихимерных антител у большинства пациентов с ревматоидным артритом не сопровождалось клиническими проявлениями или увеличени­ем риска реакций во время последующих инфузий, но редко их наличие может ассоции­роваться с более тяжелыми аллергическими или инфузионными реакциями при повтор­ных инфузиях во время следующих курсов и недостаточным эффектом в отношении сни­жения пула В-клеток при проведении последующих курсов терапии.

Пациенты с ревматоидным артритом, ранее не получавшие метотрексат. Мабтера® не рекомендована для лечения пациентов, ранее не получавших метотрексат, т.к. благопри­ятное соотношение польза/риск для данной категории больных не подтверждено.

Применение у детей. Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены. При применении препарата Мабтера® у детей наблюдалась гипогаммаглобулинемия, в ря­де случаев в тяжелой форме, потребовавшей длительной заместительной терапии имму­ноглобулинами. Последствия истощения пула В-клеток у детей неизвестны. Утилизацию препарата Мабтера® следует проводить в соответствии с локальными требо­ваниями.

Передозировка

Случаи передозировки у человека не наблюдались. Разовые дозы ритуксимаба выше 1000 мг не изучались. Максимальная доза 5000 мг назначалась пациентам с хроническим лимфолейкозом, дополнительных данных по безопасности не получено. В связи с увеличением риска инфекционных осложнений при истощении пула В-лимфоцитов следует отменить инфузию препарата Мабтера®, наблюдать за состоянием пациента и назначить развернутый общий анализ крови.

Отпуск из аптек

По рецепту

Условия хранения и срок годности

При температуре 2-8°С в защищенном от света и недоступном для детей месте. 2 года 6 месяцев.Препарат не следует использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Дата регистрации

09.07.2010
Войти
Обратная связь