Напишите нам
Мы любим общаться!Критикуйте, советуйте, улучшайте!
Мы любим общаться! Критикуйте, советуйте, улучшайте!

СЕРТИКАН
от 2735.00 ₽

ТАБЛЕТКИ

Лекарственная форма

Дозировка Фасовка Упаковка
0,25МГN60
0,5МГN60
0,75МГN60

Фармакологическая группа

Иммунодепрессивное средство

Производитель

НОВАРТИС ФАРМА АГ

Показания

-Трансплантация почки и сердцаПрофилактика отторжения трансплантата у взрослых реципиентов почки и сердца с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии и глюкокортикостероидами.-Трансплантация печениПрофилактика отторжения трансплантата у реципиентов печени с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию такролимусом и глюкокортикостероидами.

Противопоказания

- Повышенная чувствительность к эверолимусу, сиролимусу или другим компонентам препарата.- Редкие наследственные нарушения, связанные с непереносимостью галактозы, тяжелой лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.- Дети и подростки до 18 лет.

С осторожностью

- Препарат следует с осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени. Рекомендуется тщательно титровать и мониторировать концентрацию эверолимуса в плазме крови у пациентов с нарушениями функции печени.- Применение препарата Сертикан® с полной дозой циклоспорина у пациентов после трансплантации сердца и почек повышает риск развития дисфункции почек.Чтобы избежать развития такой дисфункции, необходимо применять препарат со сниженными дозами циклоспорина. Всем пациентам рекомендуется регулярный контроль функции почек. При повышении концентрации креатинина в сыворотке следует рассмотреть вопрос о коррекции режима иммуносупрессивной терапии, в частности об уменьшении дозы циклоспорина.- Следует соблюдать осторожность при одновременном применении других лекарственных средств, оказывающих отрицательное влияние на функцию почек.Данные о применении препарата Сертикан® без ингибиторов кальциневрина (ИКН) ограничены. У пациентов, которым было отменено лечение ИКН, отмечалось увеличение риска острого отторжения по сравнению с теми, кто продолжил лечение данными препаратами.В клинических испытаниях препарат Сертикан® применялся в сочетании с микроэмульсией циклоспорина или с такролимусом, базиликсимабом и глюкокортикостероидами. Отсутствуют адекватные исследования комбинации препарата Сертикан® с другими, чем указано выше, препаратами.- Следует соблюдать осторожность при применении индукционной терапии тимоглобулином (кроличий анти-тимоцитарный глобулин) и схемы иммуносупрессии, включающей препарат Сертикан® /циклоспорин/глюкокортикостероиды. По данным клинических исследований у реципиентов сердца, одновременное применение индукционной терапии тимоглобулином и схемы препарат Сертикан® /циклоспорин/глюкокортикостероиды (при концентрациях, рекомендуемых при трансплантации сердца), приводило к повышению числа случаев серьезных инфекционных заболеваний в течение первых трех месяцев после трансплантации. Данные эпизоды ассоциировались с более высокой смертностью среди пациентов, требующих госпитализации и относящихся к группе риска развития гипериммуносупрессии.- Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Сертикан® с субстратами изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, пимозид, терфенадин, астемизол, цизаприд, хинидин или производные алколоидов спорыньи). Одновременное применение препарата Сертикан® с сильными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4 не рекомендуется (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир и/или рифампицин, рифабутин).

Особые указания

Данные о частоте нежелательных реакций были получены в ходе пяти клинических испытаний препарата Сертикан® в сочетании с циклоспорином у 2497 реципиентов почки и трех клинических испытаниях у 1538 реципиентов сердца. У 719 реципиентов печени в одном клиническом испытании препарат Сертикан® применяли в сочетании с такролимусом.

Для определения частоты нежелательных реакций использованы следующие критерии: очень часто (≥ 1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна8.

Ниже перечислены нежелательные реакции, возможно или вероятно имеющие связь с применением препарата Сертикан®, которые были зарегистрированы в клинических исследованиях фазы III. Тип выявляемых нежелательных реакций был примерно одинаков у пациентов с пересадкой почки, сердца и печени.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - вирусные, бактериальные и грибковые инфекции, инфекции верхних дыхательных путей и нижних дыхательных путей (в т. ч. пневмония)1, инфекции мочевыводящих путей2; часто - сепсис, раневая инфекция.

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы:очень часто - анемия/эритроцитопения, лейкопения, тромбоцитопения; часто - панцитопения, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитический уремический синдром.

Нарушения со стороны эндокринной системы: нечасто - гипогонадизм у мужчин (снижение концентрации тестостерона, повышение концентрации фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) в плазме крови).

Нарушения со стороны обмена веществ: очень часто - гиперлипидемия (холестерин, триглицериды), впервые выявленный сахарный диабет, гипокалиемия.

Нарушения со стороны сердца: - выпот в полость перикарда3, часто -тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто - повышение артериального давления, венозный тромбоз; часто -лимфоцеле4, носовые кровотечения, тромбоз сосудов трансплантированной почки; частота неизвестна -лейкоцитокластический васкулит. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - плевральный выпот1, кашель1, одышка1; нечасто - интерстициальная болезнь легких5, частота неизвестна - легочный альвеолярный протеиноз.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто - боли в животе, диарея, тошнота, рвота; часто панкреатит, стоматит/изъязвление слизистой оболочки полости рта, боль в области ротоглотки.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатит неинфекционной этиологии, желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто ангионевротический отек6, акне, сыпь, частота неизвестна - эритродермия.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - миалгия, артралгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто протеинурия2, некроз почечных канальцев7.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто - эректильная дисфункция.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Нарушения психики: очень часто -бессонница, тревожность. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные заболевания: часто - злокачественные и неуточненные новообразования, злокачественные н неуточненные неоплазии кожи; нечасто: лимфомы/посттрансплантацнонный лимфопролиферативный синдром.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - боль, лихорадка, периферические отеки, замедление репаративных процессов, часто - послеоперационные грыжи.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение активности ферментов печени (аланинаминотрасферазы (АЛТ), аспартатаминотрасферазы (ACT), гамма-глутамилтранферазы (ГГТ)).

Ссылки:

1-встречается часто при трансплантации почек и печени

2-встречается часто при трансплантации сердца и печени

3-встречается часто при трансплантации сердца

4-встречается часто при трансплантации почек и сердца

5-от 0,4 до 2,5% по данным клинических исследований в зависимости от показания и режима дозирования (по результатам поиска в базе данных безопасности по стандартному MedDRA запросу по термину "интерстициальная болезнь легких")

6-в основном у пациентов, получающих лечение ингибиторами АПФ

7-встречается часто при трансплантации почек

8-исходя из доступных данных, выявленных в ходе постмаркетингово наблюдения и при применении препарата в клинической практике, оценка частоты невозможна

В контролируемых клинических исследованиях с участием 3256 пациентов, получающих препарат Сертикан® в комбинации с другими иммунодепрессантами и находящихся под наблюдением не менее одного года, случаи малигнизации отмечались у 3,1%, у 1,0% - злокачественные новообразования кожи, лимфома или лимфопролиферативные заболевания развивались у 0,60% пациентов.

Возникновение этих нежелательных явлений может зависеть от степени и продолжительности иммуносупрессивной терапии. В исследованиях повышение концентрации креатинина в сыворотке наблюдалось более часто у пациентов, получающих препарат Сертикан® в комбинации с полной дозой циклоспорина в форме микроэмульсии, чем у пациентов контрольной группы.

За исключением повышения креатинина в сыворотке крови, профиль безопасности препарата в исследованиях применения препарата Сертикан® со сниженной дозой циклоспорина был таким же, как в 3-ех основных исследованиях, где применялась стандартная доза циклоспорина, однако при этом общая частота возникновения нежелательных явлений была ниже.

При применении m-TOR -ингибиторов, включая эверолимус, редко отмечалось поражение паренхимы легких, например воспаление паренхимы легких (пневмониты) и/или фиброз легких неинфекционной этиологии, в единичных случаях с летальным исходом. В большинстве случаев после отмены терапии препаратом Сертикан® и/или применения глюкокортикостероидов отмечалось исчезновение данных нежелательных реакций.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Способ применения

Препарат принимает внутрь. Таблетки следует принимать целиком, не дробить перед использованием; запивать стаканом воды.ВзрослыеРекомендуемая начальная доза препарата для пациентов с трансплантатами почек и сердца составляет 0,75 мг 2 раза в сутки; следует начать применение препарата как можно скорее после трансплантации. Рекомендуемая начальная доза препарата для пациентов с трансплантатом печени составляет 1,0 мг 2 раза в сутки, терапию начинают примерно через 4 недели после трансплантации.Суточную дозу препарата Сертикан® всегда разделяют на 2 приема; препарат принимают или всегда вместе с пищей, или всегда без нее. Препарат Сертикан® принимают в одно и то же время с циклоспорином в форме микроэмульсии или такролимусом. Может потребоваться коррекция режима дозирования препарата Сертикан® с учетом достигнутых концентраций в плазме крови, переносимости, индивидуального ответа на лечение, изменений сопутствующей медикаментозной терапии и клинической ситуации. Коррекцию режима дозирования можно проводить с интервалами 4-5 дней.Представители негроидной расы Частота случаев развития острого отторжения трансплантата почки, подтвержденного биопсией, была выше у представителей негроидной расы по сравнению с остальными. Согласно имеющейся ограниченной информации представителям негроидной расы может потребоваться более высокая доза препарата Сертикан® для достижения такого же эффекта, как у остальных пациентов, получающих препарат в рекомендуемых для взрослых дозах.Имеющихся в настоящее время данных по эффективности и безопасности недостаточно для предоставления специфических рекомендаций по применении эверолимуса у представителей негроидной расы.Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)Клинический опыт применения препарата Сертикан® у пациентов в возрасте ≥ 65 лет ограничен. Тем не менее, явных различий фармакокинетики эверолимуса у пациентов в возрасте ≥65-70 лет по сравнению с более молодыми взрослыми пациентами не отмечалось.Пациенты с нарушениями функции почекУ пациентов с нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется.Пациенты с нарушениями функции печениУ пациентов с печеночной недостаточностью следует тщательно мониторировать базальную (С0 ) концентрацию эверолимуса в цельной крови. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (Чайлд-Пью класс А) дозу препарата Сертикан® следует уменьшить приблизительно до 2/3 по сравнению с обычной дозой. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (Чайлд-Пью класс В) доза эверолимуса должна быть уменьшена приблизительно в 2 раза по сравнению с обычной дозой. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (Чайлд-Пью класс С) доза эверолимуса должна быть уменьшена приблизительно до 1/3 по сравнению с обычной дозой. Дальнейшее титрование дозы проводят, основываясь на данных терапевтического мониторинга.В таблице 2 представлены сниженные дозы, округленные до наиболее близкой по эффективности дозировки таблеток:

Таблица 2. Уменьшение дозы препарата Сертикан® у пациентов с нарушениями функции печени

Нормльная функция печени

Печеночная недостаточность легкой степени (Чайлд -Пыо А)

Печеночная недостаточность средней степени (Чайлд -Пыо B)

Печеночная недостаточность тяжелой степени (Чайлд -Пыо C)

Трансплантация почки и сердца

0,75 мг 2 раза в сутки

0,5 мг 2 раза в сутки

0,5 мг 2 раза в сутки

0,25 мг 2 раза в сутки

Трансплантация печени

1 мг 2 раза в сутки

0,75 мг 2 раза в сутки

0,5 мг 2 раза в сутки

0,5 мг 2 раза в сутки

Терапевтический мониторинг

Рекомендуется регулярный мониторинг терапевтической концентрации эверолимуса в цельной крови. На основании анализа экспозиция- эффективность и экспозиция-безопасность было установлено, что у пациентов с С0 ≥ 3,0 нг/мл частота подтвержденного биопсией острого отторжения трансплантатов почек, сердца и печени была ниже, чем у пациентов с С0 < 3,0 нг/мл. Рекомендуемый верхний предел диапазона терапевтической концентрации эверолимуса составляет 8 нг/мл. Концентрации выше 12 нг/мл не изучались. Рекомендуемые терапевтические уровни эверолимуса основаны на применении метода хроматографии.

Особенно важно контролировать концентрации эверолимуса в крови у пациентов с печеночной недостаточностью в период одновременного применения мощных индукторов и ингибиторов изофермента CYP3A4, при переходе на другую лекарственную форму и/или если доза циклоспорина значительно снижена. Концентрации эверолимуса в крови при применении таблеток диспергируемых могут быть несколько ниже, чем при применении обычных таблеток. Предпочтительно проводить коррекцию режима дозирования препарата Сертикан®, основываясь на значениях С0 эверолимуса, определяемых более чем через 4-5 дней после предыдущего изменения дозы. Поскольку циклоспорин взаимодействует с эверолимусом, возможно снижение концентрации последнего, если концентрация циклоспорина существенно снижается (С0<50 нг/мл). Рекомендации по режиму дозирования циклоспорина при комбинированной терапии с препаратом Сертикан® у пациентов после трансплантации почки. Препарат Сертикан® не следует применять длительно с циклоспорином в полной дозе. Снижение дозы циклоспорина у пациентов после трансплантации почки, получавших препарат Сертикан®, приводило к улучшению функции почек. Снижение дозы циклоспорина следует начинать сразу после трансплантации. При этом рекомендуемые значения остаточной концентрации циклоспорина в плазме крови через 12 часов после приемапрепарата ( С0 мониторинг) составляют: в период до 1 месяца - 100-200 нг/мл; 2-3 месяцев - 75-150 нг/мл; 4-5 месяцев -50-100 нг/мл; 6-12 месяцев - 25-50 нг/мл. Перед снижением дозы циклоспорина необходимо удостовериться, что равновесная концентрация эверолимуса в крови (С0) равна или выше 3 нг/мл. Рекомендации по режиму дозирования циклоспорина при комбинированной терапии с препаратом Сертикан® у пациентов после трансплантации сердца. Для пациентов после трансплантации сердца в поддерживающей фазе следует снижать дозу циклоспорина спустя месяц после трансплантации с целью улучшения функции почек. При прогрессировании нарушения функции почек или в том случае, если расчетное значение клиренса креатинина составляет <60 мл/мин, необходима коррекция режима терапии.На основании данных, полученных в клинических исследованиях, установлено, что при применении эверолимуса у данной категории пациентов целевые концентрации циклоспорина в плазме по данным С0мониторинга должны быть следующими: 200-350 нг/мл к 1 месяцу после трансплантации, 150-250 нг/мл через 2 месяца, 100-200 нг/мл через 3-4 месяца, 75-150 нг/мл через 5-6 месяцев, 50-100 нг/мл через 7-12 месяцев.Перед снижением дозы циклоспорина необходимо удостовериться, что равновесная концентрация эверолимуса в крови (С0) равна или выше 3 нг/мл. Рекомендации по режиму дозирования такролимуса при комбинированной терапии с препаратом Сертикан® у пациентов после трансплантации печени.

У пациентов после трансплантации печени следует снижать дозу такролимуса с целью минимизировать токсическое влияние ингибиторов кальциневрина на почки. Снижение дозы такролимуса следует начинать примерно через 3 недели после начала комбинированной терапии с препаратом Сертикан®. Дозу такролимуса следует снижать до достижения в крови концентрации такролимуса - 3-5 нг/мл. При применении препарата Сертикан® у пациентов после трансплантации печени в комбинации со сниженной дозой такролимуса не было выявлено ухудшения функции почек по сравнению со стандартной дозой такролимуса. В клинических исследованиях не проводилось изучение одновременного применения препарата Сертикан® с полной дозой такролимуса. Пациентам, получающим препарат Сертикан® одновременно с такролимусом, рекомендуется регулярный контроль функции почек.

В клиническом испытании у реципиентов печени отмена терапии такролимусом ассоциировалась с повышением риска острого отторжения трансплантата.

Описание

Таблетки 0,25 мг: круглые плоско цилиндрические от белого до желтоватого цвета таблетки со скошенными краями; допускается мраморность; на одной стороне нанесена гравировка "С", на другой - "NVR".Таблетки 0,5 мг: круглые плоскоцилиндрические от белого до желтоватого цвета таблетки со скошенными краями; допускается мраморность; на одной стороне нанесена гравировка "СН", на другой-"NVR"Таблетки 0,75 мг: круглые плоскоцилиндрические от белого до желтоватого цвета таблетки со скошенными краями; допускается мраморность; на одной стороне нанесена гравировка "СL", на другой - "NVR".

Состав

1 таблетка содержит: активное вещество - эверолимус 0,25 мг, 0,5 мг, 0,75 мг или 1 мг; вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол - (соответственно дозировке активного вещества) 0,025 мг, 0,050 мг, 0,0725 мг, 0,1 мг; лактозы моногидрат - 2,225 мг, 4,450 мг, б,675 мг, 8,90 мг; гипромеллоза - 10,00 мг, 20,00 мг, 30,00 мг, 40,00 мг; магния стеарат - 0,40 мг, 0,625 мг, 0,938 мг, 1,250 мг; кросповидон - 16,00 мг, 25,00 мг, 37,50 мг, 50,00 мг; лактоза безводная - 51,10 мг, 74,375 мг, 111,562 мг, 148,75 мг.

Механизм действия

Фармакодинамика
Активное вещество препарата Сертикан® - эверолимус - является ингибитором пролиферативного сигнала. Эверолимус оказывает иммуносупрессивный эффект путем ингибирования антиген-активированной пролиферации Т-клеток и, соответственно, клональной экспансии, вызываемой специфическими интерлейкинами Т-клеток, например, интерлейкином-2 и интерлейкином-15. Эверолимус ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием этих факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами. Блокада этого сигнала эверолимусом приводит к остановке деления клеток на стадии G1 клеточного цикла.На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса происходит ингибирование фосфорилирования р70 S6 киназы, стимулируемой фактором роста. Поскольку фосфорилирование р70 S6 киназы находится под контролем FRAP (так называемого m-TOR), эти данные позволяют предположить, что комплекс эверолимус-РКВР-12 связывается с FRAP. FRAP - это ключевой регуляторный белок, который управляет клеточным метаболизмом, ростом и пролиферацией; нарушение функции FRAP, таким образом, объясняет остановку клеточного цикла, вызываемую эверолимусом. Эверолимус имеет, таким образом, отличный от циклоспорина механизм действия. В доклинических моделях аллотрансплантации была показана более высокая эффективность комбинации эверолимуса с циклоспорином, чем при изолированном применении каждого из них. Эффект эверолимуса не ограничивается влиянием на Т-клетки. Он ингибирует стимулируемую факторами роста пролиферацию как гемопоэтических, так и негемопоэтических клеток (например, клеток гладкой мускулатуры сосудов).Стимулируемая фактором роста пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, которая запускается при повреждении эндотелиальных клеток и приводит к образованию неоинтимы, играет ключевую роль в патогенезе хронического отторжения. В экспериментальных исследованиях показано ингибирование образования неоинтимы у крыс с аллотрансплантатом аорты.
Фармакокинетика
ВсасываниеПосле приема внутрь максимальная концентрация (Сmах ) достигается через 1-2 часа. У пациентов после трансплантации концентрация эверолимуса в крови пропорциональна принятой дозе в диапазоне доз от 0.25 мг до 15 мг. На основании показателя AUC относительная биодоступность диспергируемых таблеток по сравнению с обычной таблеткой составляет 0.90 (90% CI 0,76-1,07).Влияние пищи: Сmах и AUC эверолимуса уменьшались на 60% и на 16%, соответственно, при приеме таблетированной лекарственной формы с очень жирной пищей. Чтобы свести к минимуму вариабельность, препарат Сертикан® следует принимать или только с пищей или только без нее.РаспределениеСоотношение концентрации эверолимуса в крови и его концентрации в плазме находится в пределах от 17% до 73% и зависит от значений концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл. У здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 74%.Объем распределения в конечной фазе (Vz/F) у пациентов после трансплантации почки, находящихся на поддерживающей терапии, составляет 342 ± 107 л.МетаболизмЭверолимус является субстратом изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина.После приема внутрь в системном кровотоке определяются эверолимус и его шесть основных метаболитов, в т. ч. три моногидроксилированных метаболита, два продукта гидролиза с разорванным кольцом и фосфодиэтилхолиновый конъюгат эверолимуса. Эти метаболиты также определялись при изучении токсичности в исследованиях у животных, где их активность была приблизительно в сто раз ниже исходного вещества, что позволяет предположить, что именно эверолимус обладает фармакологической активностью.ВыведениеПосле введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам после трансплантации, получающим циклоспорин, большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось с мочой. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.Фармакокинетика в равновесном состоянииФармакокинетика у пациентов с трансплантатами почек и сердца, получающих эверолимус 2 раза в сутки одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии, была сопоставима. Равновесное состояние достигалось на 4 день с кумуляцией в крови в концентрациях, которые в 2-3 раза превышали концентрации в крови после применения первой дозы. После приема препарата Tmax составляет 1-2 часа. При дозах 0,75 мг и 1,5 мг 2 раза в сутки средние значения Сmах составляют 11,1 ± 4,6 и 20,3 ± 8,0 нг/мл, средние значения AUC - 75 ± 31 и 131 ± 59 нг*ч/мл, соответственно. При дозах 0,75 мг и 1,5 мг 2 раза в сутки C0 эверолимуса в крови составляют в среднем 4,1 ± 2,1 и 7,1 ± 4,6 нг/мл, соответственно (C0 - базальная концентрация, определяемая утром до приема очередной дозы). Экспозиция эверолимуса остается стабильной все время в течение первого года после трансплантации. C0 в высокой степени коррелировала с AUC с коэффициентом корреляции, колеблющимся между 0,86 и 0,94. На основании анализа фармакокинетики у пациентов после трансплантации общий клиренс (CL/F) составляет 8,8 л/ч (разброс составляет 27%), центральный объем распределения (Vc/F) составляет 110 л (разброс составляет 36 %). Период полувыведения составляет 28 ±7 ч.Фармакокинетика у отдельных групп пациентовНарушения функции печениПо сравнению с фармакокинетикой эверолимуса у здоровых добровольцев, при применении препарата пациентами с легкими нарушениями функции печени (класс А Чайлд-Пыо) AUC эверолимуса увеличивается примерно в 1,6 раз, пациентами с нарушениями функции печени средней степени тяжести (класс ВЧайлд-Пью) - в 2,1 - 3,3 раз, пациентами с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С Чайлд-Пью) - в 3,6 раз. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени тяжести период полувыведения эверолимуса составлял соответственно 52, 59 и 78 часов.Увеличение периода полувыведения эверолимуса способствует отсроченному достижению равновесного состояния.У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (Чайлд-Пью класс А) дозу препарата Сертикан® следует уменьшить приблизительно до 2/3 по сравнению с обычной дозой. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (Чайлд-Пью класс В) доза эверолимуса должна быть уменьшена приблизительно в 2 раза по сравнению с обычной. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (Чайлд-Пью класс С) доза эверолимуса должна быть уменьшена приблизительно до 1/3 от обычной.Дальнейшее титрование дозы проводят, основываясь на данных терапевтического мониторинга.Нарушения функции почек Посттрансплантационная почечная недостаточность (клиренс креатинина 11-107 мл/мин) не влияла на фармакокинетические параметры эверолимуса.ПедиатрияКлиренс эверолимуса (CL/F) повышался в линейной зависимости от возраста пациента (от 1 до 16 лет), площади поверхности тела (0,49-1,92 м2) и массы тела (11-77 кг). В равновесном состоянии клиренс составлял 10,2 ± 3,0 л/ч/м2 , период полувыведения - 30 ± 11 ч.Девятнадцать de novo пациентов после трансплантации почки в возрасте от 1 года до 16 лет получали препарат Сертикан® в форме таблеток, диспергируемых в дозе 0,8 мг/м2 (максимально -1,5 мг) 2 раза в сутки с циклоспорином в форме микроэмульсии. У этих пациентов AUC эверолимуса составляла 87 ± 27 нг*ч/мл, что соответствовало таковой у взрослых, получающих 0,75 мг 2 раза в сутки. В равновесном состоянии базальная концентрация (C0) эверолимуса составляла 4,4 ±1,7 нг/мл.Взрослые пациентыУ взрослых пациентов в возрасте от 16 до 70 лет наблюдалось снижение клиренса эверолимуса на 0,33 % в год.Корректировки дозы не требуется.Пациенты негроидной расыНа основании анализа фармакокинетики эверолимуса в популяции, общий клиренс был выше у пациентов негроидной расы в среднем на 20 %.Влияние экспозиции на эффективностьУ реципиентов почки и сердца в течение 6 месяцев после трансплантации была выявлена связь между базальной концентрацией эверолимуса (C0) и частотой подтвержденного биопсией острого отторжения и тромбоцитопении.У реципиентов печени связь между концентрацией эверолимуса в крови и клиническими проявлениями менее определенная, однако, более высокая концентрация эверолимуса не коррелирует с повышением частоты нежелательных явлений.

Таблица 1. Влияние экспозиции на эффективность препарата Сертикан® у пациентов после трансплантации

Трансплантация почки

С0 (нг/мл)

≤3,4

3,5-4,5

4,6-5,7

5,8-7,7

7,8-15,0

Отсутствие отторжения

68%

81%

86%

81%

91%

Тромбоцитопения (<100 х 109/л)

10%

9%

7%

14%

17%

Трансплантация сердца

С0 (нг/мл)

≤3,5

3,6-5,3

5,4-7,3

7,4-10,2

10,3-21,8

Отсутствие отторжения

65%

69%

80%

85%

85%

Тромбоцитепения (< 75 х 109/л)

5%

5%

6%

8%

9%

Трансплантация печени

С0 (нг/мл)

≤3

3-8

≥8

Отсутствие отторжения

88%

98%

92%

Тромбоцитопения

35%

13%

18%

Нейтропения

70%

31%

44%

Беременность и лактация

Данные по применению препарата Сертикан® у беременных женщин отсутствуют. В экспериментальных исследованиях показано наличие токсического влияния на репродуктивность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Неизвестно, существует ли потенциальный риск для человека. Не следует применять препарат у беременных женщин, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза от терапии превышает потенциальный риск для плода. Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Сертикан® и в течение 8 недель после окончания терапии.Неизвестно, выделяется ли эверолимус с грудным молоком у человека. В экспериментальных исследованиях было показано, что эверолимус и/или его метаболиты быстро проникали в молоко лактирующих крыс. Поэтому женщинам, получающим препарат Сертикан®, не следует кормить грудью.

Влияние на способность управлять транспортным средством и механизмами

Исследования влияния препарата Сертикан® на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводились.

Взаимодействие

Эверолимус метаболизируется главным образом в печени и в некоторой степени в кишечной стенке при участии изофермента CYP3A4. Также эверолимус является субстратом для белка-переносчика Р-гликопротеина.Следовательно, на абсорбцию и последующую элиминацию системно абсорбировавшегося эверолимуса могут оказывать влияние препараты, взаимодействующие с изоферментом CYP3A4 и/или Р-гликопротеином.В случае если пациент принимает препарат Сертикан® одновременно с пероральными субстратами изофермента CYP3A4, необходимо отслеживать нежелательные явления, которые описаны в информации о лекарственном препарате соответствующего субстрата изофермента CYP3A4 для перорального применения. Все исследования взаимодействия in vivo проводились без одновременного применения циклоспорина.Одновременное применение с ингибиторами АПФ увеличивает риск развития ангионевротического отека.Выявленные нежелательные взаимодействия (одновременное применение не рекомендуется)Рифампицин (индуктор изофермента CYP3A4)У здоровых добровольцев, получавших предшествующую терапию многократными дозами рифампицина, при последующем применении препарата в однократной дозе наблюдалось почти 3-кратное повышение клиренса эверолимуса и уменьшение Сmах на 58% и AUC - на 63%. Комбинированное применение препарата Сертикан® с рифампицином не рекомендуется.Кетоконазол (ингибитор изофермента CYP3A4)Предварительное лечение здоровых добровольцев многократными дозами кетоконазола с последующей однократной дозой препарата Сертикан® приводило к увеличению Сmах эверолимуса почти в 4 раза, a AUC - в 15 раз.Ожидаемые нежелательные взаимодействия (одновременное применение не рекомендуется) Одновременное применение препарата Сертикан® с мощными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4 не рекомендуется (например, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир, рифабутин). Лекарственные взаимодействия, которые следует учитывать при одновременном применении Препараты, влияющие на активность препарата Сертикан®Циклоспорин (ингибитор изофермента CYP3A4/ Р-гликопротеина)Биодоступность эверолимуса значительно увеличивалась при одновременном применении циклоспорина. В исследовании однократной дозы у здоровых добровольцев циклоспорин в виде микроэмульсии (Сандиммун Неорал) увеличивал AUC эверолимуса на 168% (от 46% до 365%) и Сmах - на 82% (от 25% до 158%) по сравнению с применением только одного эверолимуса. При изменении дозы циклоспорина может потребоваться коррекция режима дозирования эверолимуса.Эритромицин (ингибитор изофермента CYP3A4)Предварительное лечение здоровых добровольцев многократными дозами эритромицина с последующей однократной дозой препарата Сертикан® приводило к увеличению Cmax эверолимуса в 2 раза, a AUC - в 4,5 раз.Верапамил (ингибитор изофермента CYP3A4)При предварительном лечении здоровых добровольцев многократными дозами верапамила с последующей однократной дозой препарата Сертикан®, Сmах эверолимуса возрастала в 2,3 раза, a AUC -в 3,5 раз.Влияние препарата Сертикан® на активность одновременно применяемых препаратовКлиническая значимость влияния препарата Сертикан® на фармакокинетику циклоспорина минимальна у пациентов с трансплантатом почки и сердца, получающих циклоспорин в форме микроэмульсии.ОктреотидПри одновременном применении эверолимуса и октреотида Cmin последнего увеличивалась со средним геометрическим отношением (эверолимус к плацебо) в 1,47 раз. Аторвастатин (субстрат изофермента CYP3A4) и правастатын (субстрат Р-гликопротеина)Прием однократной дозы препарата с аторвастатином или правастатином здоровыми добровольцами клинически значимо не влиял на фармакокинетику аторвастатина, правастатина и эверолимуса, так же как и на общую биореактивность ГМГ-КоА-редуктазы в плазме. Однако, эти результаты не могут быть экстраполированы на другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует наблюдать на предмет развития рабдомиолиза и других нежелательных явлений в соответствии с инструкциями по применению вышеуказанных средств. Мидазолам (субстрат изофермента CYP3A4A)В исследованиях эверолимус показывает слабую ингибиторную активность в отношении изофермента CYP3A4A. У здоровых добровольцев, получавших предшествующую терапию многократными дозами эверолимуса, при последующем применении мидазолама в однократной дозе наблюдалось повышение Сmах мидазолама в 1,25 раз и повышение АиС(терминальной) мидазолама в 1,3 раза. Период полувыведения мидазолама не изменился. Ожидаемые лекарственные взаимодействия, которые следует учитывать при одновременном примененииПрепараты, влияющие на активность препарата Сертикан®Умеренные индукторы изофермента CYP3A4 могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать концентрации эверолимуса в крови (например, Зверобой продырявленный; противосудорожные средства: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин; противовирусные средства, в том числе для лечения ВИЧ-инфекции: эфавиренц, невирапин).Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина могут повышать концентрацию эверолимуса в крови (например, противогрибковые средства - флуконазол; блокаторы "медленных" кальциевых каналов никардипин, дилтиазем; противовирусные средства, в том числе для лечения ВИЧ-инфекции: нелфинавир, индинавир, ампренавир).Ингибиторы Р-гликопротеина могут снизить высвобождение эверолимуса из кишечных клеток и повысить концентрацию эверолимуса в сыворотке.In vitro эверолимус являлся конкурентным ингибитором изоферментов CYP3A4 и CYP2D6, потенциально увеличивающим концентрации в плазме препаратов, выводящихся при участии этих ферментов. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Сертикан® с субстратами изоферментов CYP3A4 и CYP2D6, имеющими узкий терапевтический индекс (например, пимозид, терфенадин, астемизол, цизаприд, хинидин или производные алколоидов спорыньи).Такролимус (ингибитор изофермента CYP3A4)Такролимус ингибирует только CYP3A4, не влияя на активность Р-гликопротеина, и, таким образом, не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику эверолимуса.Другое возможное взаимодействие Грейпфрут и грейпфрутовый сок влияют на активность цитохрома Р450 и Р-гликопротеина, поэтому следует избегать их употребления на фоне применения препарата Сертикан®.ВакцинацияИммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации; на фоне лечения препаратом вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых вакцин.

Побочные эффекты

Применение у детейДанных по применению препарата Сертикан® у детей и подростков недостаточно для того, чтобы рекомендовать использование препарата у данной категории пациентов. Однако, имеются ограниченные исследования применения препарата Сертикан® в педиатрии при трансплантации почки. Лечение препаратом Сертикан® должны начинать и проводить только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов. Необходимо регулярно определять концентрацию эверолимуса в цельной крови. Применение препарата Сертикан® у пациентов с высоким иммунологическим риском недостаточно изучено.Не рекомендуется одновременное применение препарата с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами (например, рифампицин, рифабутин), за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза такой терапии превышает потенциальный риск. Рекомендуется контролировать концентрации эверолимуса в цельной крови при одновременном применении с индукторами или ингибиторами изофермента CYP3A4 и после их отмены.У пациентов, получающих терапию иммуносупрессивными средствами, включая препарат Сертикан®, повышается риск развития лимфом и других злокачественных заболеваний, особенно кожи. Абсолютный риск связан скорее с длительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с применением конкретного препарата. Следует регулярно контролировать состояние пациентов для выявления кожных новообразований. Пациентам следует рекомендовать сведение к минимуму воздействие ультрафиолетового излучения, солнечного света и использование соответствующих солнцезащитных средств.Применение препарата Сертикан® ассоциировалось с развитием ангионевротического отека. В подавляющем большинстве таких случаев пациенты одновременно получали ингибиторы АПФ в качестве сопутствующей терапии.При применении препарата Сертикан® одновременно с ИКН у пациентов после трансплантации возможно развитие протеинурии. Риск развития протеинурии пропорционален концентрации эверолимуса в сыворотке крови. У реципиентов почки, уже имеющих умеренную протеинурию и получающих поддерживающую иммуносупрессию на основе ИКН, отмечалось увеличение протеинурии при полной замене ИКН на препарат Сертикан®. Это ухудшение носило обратимый характер при условии прекращения терапии препаратом Сертикан® и возвращения к терапии, основанной на ИКН. Безопасность и эффективность перехода с ИКН на Сертикан® у данного контингента пациентов не установлена. У пациентов, получающих препарат Сертикан®, должен проводиться мониторинг протеинурии.Одновременное применение препарата Сертикан® и препаратов ИКН может повышать риск возникновения ИКН-индуцированного гемолитического уремического синдрома, тромбоцитопенической пурпуры, тромботической микроангиопатии.На фоне применения препарата в течение первых 30 дней после трансплантации отмечено увеличение риска развития тромбоза почечной артерии или вены, приводящего к отторжению трансплантата.Препарат Сертикан®, как и другие ингибиторы m-TOR, может ухудшать процесс заживления ран, приводить к возникновению пост-трансплантационных осложнений, требующих хирургического вмешательства: расхождение краев раны, скопление экссудата, инфицирование раны. К развитию лимфоцеле склонны реципиенты почки с избыточной массой тела. У пациентов после трансплантации сердца возможно развитие перикардиального и плеврального выпота. У пациентов после трансплантации печени повышена частота развития послеоперационных грыж.На фоне применения препарата Сертикан® повышается риск возникновения впервые диагностированного сахарного диабета, поэтому необходим тщательный мониторинг концентрации глюкозы в сыворотке крови. Имеются сообщения о возникновении обратимой азооспермии и олигоспермии у пациентов, получающих лечение m-TOR ингибиторами. Доклинические токсикологические исследования показали, что эверолимус может снижать сперматогенез. Риск развития мужского бесплодия может являться потенциальным нежелательным явлением длительной терапии препаратом Сертикан®.Пациенты, получающие иммуносупрессивные препараты, в том числе препарат Сертикан®, являются группой риска развития инфекций, в особенности вызываемых оппортунистическими патогенами (бактериями, грибами, вирусами, простейшими). Имеются сообщения о развитии фатальных инфекций и сепсиса при применении препарата. Из оппортунистических инфекций, встречающихся у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, возможно развитие ВК вирус-ассоциированной нефропатии, приводящей к отторжению трансплантата почки, и потенциально фатальной JC вирус-ассоциированной прогрессирующей множественной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). Эти инфекции обусловлены общим комплексом иммуносупрессии и должны рассматриваться при дифференциальной диагностике в случае снижения функции пересаженной почки и при развитии неврологической симптоматики. В клинических исследованиях препарата проводили профилактику развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci (carini) и цитомегаловирусной инфекции после трансплантации, особенно у пациентов с повышенным риском развития этой инфекции. Существуют данные о развитии интерстициальной болезни лёгких (интрапаренхиматозного воспаления (пневмонита), а также фиброза неинфекционной этиологии, сопровождавшегося в некоторых случаях летальным исходом) среди пациентов, получающих лечение препаратами рапамицина и его производных, в т. ч. препаратом Сертикан®.У пациентов с постоянно сохраняющейся клинической картиной пневмонии при неэффективности терапии антибиотиками и исключении инфекционных, неопластических и других, не связанных с применением лекарственных средств процессов, следует заподозрить интерстициальное поражение легких. Как правило, состояние разрешается самостоятельно после прекращения приема препарата Сертикан® и/или добавление к терапии глюкокортикостероидов. Одновременное применение препарата Сертикан® с циклоспорином в форме микроэмульсии или такролимусом у пациентов после трансплантации может быть связано с повышением содержания в сыворотке холестерина и триглицеридов, что может потребовать соответствующего лечения. Пациентов, получающих препарат Сертикан®, следует наблюдать с целью выявления гиперлипидемии; при необходимости проводить лечение гиполипидемическими средствами и назначать соответствующую корригирующую диету. Необходимо оценить соотношение риск/польза для пациентов, у которых выявлена гиперлипидемия до начала терапии иммуносупрессивными средствами, включая препарат Сертикан®. Также следует оценить соотношение риск/польза продолжения терапии препаратом Сертикан® у пациентов с тяжелой рефрактерной гиперлипидемией.Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и/или фибраты, следует наблюдать на предмет развития рабдомиолиза и других нежелательных явлений, вызванных вышеуказанными лекарственными средствами.

Передозировка

В экспериментальных исследованиях было показано, что эверолимус обладает низким потенциалом острой токсичности. После однократных доз 2000 мг/кг перорально не наблюдалось летальных исходов или тяжелой токсичности у мышей и крыс (контроль по диапазону значений). Сообщения о случаях передозировки у человека очень ограничены. Имеется единственный факт случайного проглатывания 1,5 мг эверолимуса ребенком в возрасте 2 лет, при этом нежелательных явлений не наблюдалось. При однократном приеме внутрь в дозах вплоть до 25 мг у пациентов после трансплантации отмечалась приемлемая переносимость препарата. Во всех случаях передозировки следует начать проведение общих поддерживающих мероприятий.

Отпуск из аптек

По рецепту

Условия хранения и срок годности

В сухом защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.Препарат следует хранить в недоступном для детей месте. 3 года.Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Дата регистрации

29.07.2011
Войти
Обратная связь